[发明专利]一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统及其制备方法

权利要求书

1. 一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统，其特征在于，所述递送系统包含聚合氯喹的纳米凝胶微粒及包裹于微粒中的抗肿瘤药物，所述聚合氯喹的纳米凝胶由经过羟基氯喹及疏水性侧链修饰的聚多糖骨架形成，其中聚多糖的分子量范围为5-500kD，羟基氯喹在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，疏水性侧链在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，微粒粒径范围为50-400 nm。

2.如权利要求1所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统，其特征在于，骨架聚多糖是选自透明质酸、羟乙基淀粉、糊精、葡聚糖、壳聚糖。

3.如权利要求2所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统，其特征在于，聚多糖骨架是选自羟乙基淀粉或糊精。

4.如权利要求1所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统，其特征在于，疏水性侧链是选自C4-C18脂肪酸、C4-C18烷烃、胆固醇、C2-C8全氟化物。

5.一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）疏水性侧链对聚多糖骨架的取代：在极性溶剂中，在催化剂及脱水剂存在下使疏水性侧链取代聚多糖主链上的羟基，获得经疏水性侧链取代的聚多糖骨架；

2）羟基氯喹对聚多糖骨架的取代：首先在极性溶剂中，在惰性氛围下，合成羟基氯喹-羰基二咪唑，然后在极性溶剂中，在惰性氛围中，使合成的羟基氯喹-羰基二咪唑与上一步骤合成的经疏水性侧链取代的聚多糖骨架反应，获得羟基氯喹-侧链-聚多糖偶联物；

3）纳米凝胶递送系统的合成：将以上制备的羟基氯喹-侧链-聚多糖偶联物和抗肿瘤药物一起溶解于有机溶剂中，形成混合溶液，然后将该混合溶液逐滴加入到含水溶液中，并在滴加的过程中不断搅拌，制得初乳液，利用高压均质机将初乳液进一步分散，并减压真空除去有机溶剂，得到载有抗肿瘤药物的纳米凝胶。

6. 如权利要求5所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，所述聚多糖骨架的分子量范围为5-500kD，疏水性侧链是选自C4-C18脂肪酸、C4-C18烷烃、胆固醇、C2-C8全氟化物，所形成的羟基氯喹-侧链-聚多糖偶联物中，羟基氯喹在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，疏水性侧链在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，微粒粒径范围为50-400 nm。

7.如权利要求5所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，极性溶剂为二甲亚砜，脱水剂为二环己基碳二亚胺，催化剂为二甲氨基吡啶，该反应步骤包括将聚多糖溶解于二甲亚砜中，分别加入二环己基碳二亚胺、二甲氨基吡啶及疏水性侧链，在惰性氛围下反应，产物经处理后获得经疏水性侧链取代的聚多糖骨架。

8.如权利要求5所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，步骤2）包括将羟基氯喹与N,N’-羰基二咪唑分别溶解于二甲基甲酰胺中，在惰性氛围下使二者反应获得羟基氯喹-羰基二咪唑，然后将合成的羟基氯喹-羰基二咪唑与步骤1）合成的经疏水性侧链取代的聚多糖骨架溶于二甲亚砜中，在惰性氛围下搅拌反应，处理后获得羟基氯喹-侧链-聚多糖偶联物。

9.如权利要求5所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，步骤3）中所用有机溶剂为脂溶性有机溶剂，含水溶液选自纯水、5%w/v葡萄糖溶液、生理盐水或磷酸盐缓冲液，偶联物与抗肿瘤药物的投料质量比为1-50：1，所用含水溶液与有机溶剂的体积比为1-100：1，高压均质处理次数为1-10次，高压均质温度为0-50℃，减压真空温度为10-60℃。

10.如权利要求5所述的聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的抗肿瘤药物是选自紫杉醇、阿霉素盐酸盐、多西紫杉醇、羟基喜树碱或姜黄素。