[发明专利]一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域和生物医药技术领域，具体来说涉及一种以聚合羟氯喹的羟乙基淀粉为载体的化疗药物递送系统及其制备方法。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康和生命的恶性疾病。而绝大部分恶性肿瘤在疾病后期才会被发现，此时癌细胞已经在肺部、肝脏、淋巴结等组织出现严重的浸润和转移，并常常伴有预后更糟糕的神经周浸润。尽管纳米给药系统在治疗大多数肿瘤方面取得了很多成果,但对于转移性恶性肿瘤的治疗效果却不显著,这与其无法在癌症继发转移灶富集有关。因此,必须寻求新的方法来治疗这类肿瘤。

趋化因子通过与体内表达的对应趋化因子受体的信号响应控制着细胞的迁移。尽管不同的恶性肿瘤表达不同的趋化因子受体，但CXCR4是迄今为止最常见的在人体肿瘤中过度表达的趋化因子受体，而它的配体CXCL12则在一些常见的肿瘤转移部位如肝、肺、淋巴结、骨髓等中组成性表达，这些CXCL12表达丰富的器官对于CXCR4表达上调的肿瘤细胞就是肥沃的土壤。

纳米凝胶 (Nanogel)是指能够在水溶液中分散并具有纳米尺寸的水凝胶颗粒，通常由物理或化学交联的聚合物网络结构所组成。由于纳米凝胶本身具有某些特定的优势，例如优异的药物负载能力，较高的化学结构稳定性，对外界环境的变化具有灵敏的刺激响应性等等，使得它在药物载体领域的研究越来越受到关注。纳米凝胶能通过离子键、氢键及疏水相互作用等将生物活性分子嵌合到交联的网络结构中，各种经过化学修饰而具有特殊功能的纳米凝胶更能实现多种用途，例如通过修饰靶向分子使其具有靶向输送药物的能力；将可以酶促降解或可以刺激断裂的交联剂整合进纳米凝胶的体系，使得它能实现细胞内的药物释放。

多糖具有良好的生物相容性，低毒性，生物可降解性，被广泛用于医药、化妆品、食品等领域，尤其是羟乙基淀粉（HES）是FDA认可的药用辅料，其优良的生物相容性及可降解性使之被广泛应用于生物医药领域。其结构中含有大量的羟基，易于修饰成为功能多样的药用载体。有研究者制备悬挂型的羟乙基淀粉-药物共价结合物，称之为生物响应性前药。

现有技术中用羟乙基淀粉作为基质材料制备纳米系统作为载体的方法主要有以下：第一种是直接将抗肿瘤药物与羟乙基淀粉偶联结合，超声乳化后得到具有一定粒径的纳米制剂，如中国专利201610830917.3；第二种现有技术为对羟乙基淀粉进行疏水修饰，疏水修饰后的羟乙基淀粉为两亲性分子，可进行自组装形成纳米粒子，如中国专利201610875153.X。第一种现有技术通过形成前药来实现化疗药物的递送，但是其粒径较大，且不能同时递送多种物质；第二种现有技术同样只能包载疏水性药物，无法实现多功能的修饰。

发明内容

本发明的目的在于开发一种具有抑制癌细胞增殖和转移的双重协同治疗作用的聚多糖纳米凝胶递送系统，对高转移性癌细胞增殖快、易转移的恶性发展特征进行源头控制。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案示意图如下：

一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统，其特征在于，所述递送系统包含聚合氯喹的纳米凝胶微粒及包裹于微粒中的抗肿瘤药物，所述聚合氯喹的纳米凝胶由经过羟基氯喹及疏水性侧链修饰的聚多糖骨架形成，其中聚多糖的分子量范围为5-500kD，羟基氯喹在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，疏水性侧链在聚多糖骨架上的摩尔取代度为1%-20%，微粒粒径范围为50-400 nm。

其中，聚多糖骨架作为凝胶微粒的载体主体，具有亲水性，羟基易于被取代修饰，在本发明中，所述聚多糖骨架是选自透明质酸、羟乙基淀粉、糊精、葡聚糖、壳聚糖，优选为羟乙基淀粉和糊精。

疏水性侧链在形成凝胶微粒时提供疏水性，通过疏水作用形成微粒，包裹药物。在本发明中，考虑到疏水作用的强度和羟基氯喹的影响，所用疏水性侧链优选是选自C4-C18脂肪酸、C4-C18烷烃、胆固醇、C2-C8全氟化物，更优选月桂酸、胆固醇，最优选是月桂酸。

本发明还公开了制备上述聚合氯喹的纳米凝胶递送系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1）疏水性侧链对聚多糖骨架的取代：在极性溶剂中，在催化剂及脱水剂存在下使疏水性侧链取代聚多糖主链上的羟基，获得经疏水性侧链取代的聚多糖骨架；

2）羟基氯喹对聚多糖骨架的取代：首先在极性溶剂中，在惰性氛围下，合成羟基氯喹-羰基二咪唑，然后在极性溶剂中，在惰性氛围中，使合成的羟基氯喹-羰基二咪唑与上一步骤合成的经疏水性侧链取代的聚多糖骨架反应，获得羟基氯喹-侧链-聚多糖偶联物；