[发明专利]一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。具体而言，所述制备方法以式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物为起始原料，先经成酯反应得到中间体式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物再通过水解反应制得丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ化合物)。本发明的制备方法具有操作简单、成本低、绿色清洁等优点，适合工业生产。

技术领域

本发明属于精细化工品合成技术领域，具体涉及一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。

背景技术

丙二酸单对硝基苄酯，是制备培南类药物的重要中间体。

日本化药株式会社专利US5516934首先公开了丙二酸单对硝基苄酯的合成，以对硝基苄醇和丙二酸为起始原料，在对甲苯磺酸催化下，甲苯中脱水，经过一系列后处理得到丙二酸单对硝基苄酯，收率65～72％，HPLC：99.7％。这种方法后处理复杂，酸性废水量大，不适合大规模生产。

现有技术文献Tetrahedron,2001,57:1837-1847和江苏德峰药业有限公司专利CN102381128公布了以对硝基苄醇和米氏酸为起始原料制备丙二酸单对硝基苄酯。该工艺起始原料米氏酸在干燥过程中极易吸水分解，且该反应后处理复杂，产生大量含有丙酮和冰醋酸的废水，不利于工业生产。

Ranbaxy公司于2010年公开的专利WO2011048583报道，以丙二酸二对硝基苄酯为底物，在脂肪酶的作用下水解得到丙二酸单对硝基苄酯。但是，这种方法的底物丙二酸二对硝基苄酯由于合成复杂，难以提纯，目前没有工业品。

南京工业大学在2014年公开的专利CN103540622中报道，以对硝基苄醇和丙二酸(或钠盐，钾盐)为起始原料，在脂肪酶催化下生成丙二酸单对硝基苄酯。这种方法产物纯度低，难以提纯。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、成本低、绿色清洁，适合工业生产的丙二酸单对硝基苄酯的制备方法。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种丙二酸单对硝基苄酯的制备方法，包括以下步骤：

1)将式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，发生成酯反应得到中间体式Ⅲ化合物；

2)将式Ⅲ化合物置于水或含水低级醇中，在无机碱或者氰基水解酶催化下发生水解反应得到丙二酸单对硝基苄酯(式Ⅳ化合物)；

在本发明优选的实施方式中，步骤1)中，当X为Cl或者Br，且M为Na或者K发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.0～1.2；所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙腈；反应温度为50℃～150℃，优选为100～120℃。

在本发明优选的实施方式中，步骤1)中，当X为OH，且M为H发生反应时，所述式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1.1～2.0；所述的有机溶剂为甲苯；反应在酸催化下回流带水，所用酸为硫酸、磷酸、对甲苯磺酸中的一种或两种以上的混合物，优选为对甲苯磺酸。

在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中低级醇选自C₁-C₄醇，优选为甲醇。

在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中无机碱选自氢氧化钠和氢氧化钾，优选为氢氧化钠；式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1:1.0～1.2，优选为1.05。

在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)碱催化下发生水解反应，反应温度控制在0～50℃，优选为20～40℃。

在本发明优选的实施方式中，所述步骤2)中所述氰基水解酶为GenBank中编号为ABD98457.1，ABO46008.1，BAA02684.1的氨基酸序列。