[发明专利]糖基萘酰亚胺类化合物的制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种糖基萘酰亚胺类化合物的制备方法与应用，运用药物化学原理，设计并合成了一系列新型的结构通式如I的糖基萘酰亚胺衍生物，并对此类衍生物对于人类GH20和GH84β‑N‑乙酰己糖胺酶的抑制活性做了测试和评价。测试结果表明：本发明设计合成的糖基萘酰亚胺化合物，对人类两个家族的β‑N‑乙酰己糖胺酶均表现出抑制活性，部分化合物表现出高效的活性和选择性。因此，本发明所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与人类β‑N‑乙酰己糖胺酶相关的疾病的药物中有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及对人类β-N-乙酰己糖胺酶的选择性抑制剂的筛选，具体公开了一类糖基萘酰亚胺类化合物的制备方法与用途(作为人类β-N-乙酰己糖胺酶抑制剂的应用)。

背景技术

β-N-乙酰己糖胺酶(EC 3.2.1.52)是一类负责水解糖复合物末端以β-1,4-糖苷键连接的N-乙酰葡萄糖胺或N-乙酰半乳糖胺的糖基水解酶。人类和哺乳动物体中主要存在两种类型的β-N-乙酰己糖胺酶，分别是属于糖基水解酶20家族的Hex和属于糖基水解酶84家族的OGA，这两种酶对于维持生物体正常生长发育中都发挥着至关重要的作用.

84家族的β-N-乙酰己糖胺酶(OGA)主要负责水解细胞质和细胞核蛋白中特有的一种发生于丝氨酸或苏氨酸上的O-GlcNAc翻译后修饰,参与细胞内多种生理生化过程,包括基因的转录翻译,信号传导,蛋白质稳定性等等。O-GlcNAc糖基化水平的异常也与许多疾病如II型糖尿病、阿兹海默症和癌症相关。20家族的β-N-乙酰己糖胺酶(Hex)主要存在于人和哺乳动物的溶酶体中，负责水解释放糖蛋白、糖脂和蛋白聚糖中的GlcNAc或GalNAc，参与生物体内多种重要的生理和病理过程。Hex的异常会导致神经元细胞溶酶体中神经节苷脂的积累，引起严重的神经节苷脂贮积症，如Tay-Sachs症和Sandhoff症。

因此，针对这两种酶设计的小分子抑制剂对于相关疾病的研究和治疗具有重要的应用前景。鉴于这两种酶具有相同的催化机理和相似的底物结合位点，具有选择性的抑制剂的开发和创制也是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种糖基萘酰亚胺化合物或其药学上可接受的盐。本发明的糖基萘酰亚胺衍生物对人类β-N-乙酰己糖胺酶显示出良好的抑制活性，部分化合物表现出对两种酶的选择性。

本发明所提供的糖基萘酰亚胺化合物CAUS的结构式如式(I)所示，

其中m和n分别为0～6的整数，R基为酰亚胺基、三唑基、酰亚胺并三唑基，如式(II)、式(III)、式(IV)所示，分别记为CAUS-A、CAUS-B、CAUS-C：

式中，a＝1、2；b＝0、2、3、4；c＝1、2、3、4、5、6；d＝2、3、4、5、6。

本发明的目的还在于提供上述糖基萘酰亚胺化合物的制备方法。

(一)式(II)化合物CAUS-A的制备方法，包括下述步骤：

1)将试剂V与试剂胺反应得到式VI所示化合物；

2)将式VI所示化合物与氯代酰氯反应得到式VII所示化合物；

3)将式VII所示化合物与式VIII所示化合物反应得到式IX所示化合物；

4)将式IX所示化合物在甲醇氨溶液中反应得到式II；

具体的，对于上文所述的制备所述式(II)所示化合物CAUS-A的方法中：所述试剂V与试剂胺摩尔比为1：1.5～2.5；VI所示化合物与氯代酰氯摩尔比为1：1～2；VII所示化合物与式VIII所示化合物摩尔比为1：1～2；