[发明专利]硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤如下：

(1)胺基保护：

将右旋邻氯苯甘氨酸、碱溶解于溶剂中，降温至0～5℃，滴加氯甲酸苄酯反应，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸；

(2)成酯反应：

将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸、N,N'-二环己基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶和2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯溶于二氯甲烷中反应，反应完毕，滤除不溶物，浓缩、分离，得α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；

(3)脱保护反应：

将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于乙腈中，加入溶于乙腈中的三甲基碘硅烷反应，反应完毕，加入淬灭剂淬灭反应，浓缩、分离，得α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；

(4)缩合反应：

将α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯和2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯溶于乙腈中，加入碱，在回流条件下反应，反应完毕，滤掉不溶物，浓缩、分离，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；

(5)成盐反应：

将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于溶剂中，降温后，滴加浓盐酸，滴加完毕，搅拌反应，反应完毕，抽滤、烘干，得N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐；

(6)关环反应：

将N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐溶于甲醛中，升温至55～60℃反应，反应完毕，萃取、干燥、浓缩、分离，得有关物质D：(2R)-(2-氯苯基)[(2S)-(2-氯苯基)[4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5-基]乙酰氧基]乙酸甲酯。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的右旋邻氯苯甘氨酸与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与碱的摩尔比为1：2～3。

3.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。

4.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸与2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯的摩尔比为1：1～2；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与N,N'-二环己基碳酰亚胺的摩尔比为1：1～3；所述的右旋邻氯苯甘氨酸与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1～3。

5.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与三甲基碘硅烷的摩尔比为1：1～3。

6.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的淬灭剂为水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。

7.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与2-(2噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯摩尔比为1：1～2；所述的α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：2～3。

8.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或吡啶中的一种。

9.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯与浓盐酸的摩尔比为1：1～3；所述的N-噻吩乙基(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯质量与溶剂体积的比例为1：5～10；所述的溶剂为四氢呋喃、丙酮或异丙醇中的一种。

10.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(6)中所述的分离采用硅胶柱层析方法进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5～20。