[发明专利]硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法

说明书

本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法。本发明所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D是以右旋邻氯苯甘氨酸为原料经过胺基保护、成酯、脱保护、缩合、成盐、关环反应共计六步反应而制备得到。本发明的制备方法操作简便，环境友好，反应温和，收率高，产物纯度高，纯度达到99.0％以上，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障，具有很好的商业价值。

技术领域

本发明涉及硫酸氢氯吡格雷的制备方法，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，硫酸氢氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管中抗血栓治疗的标准。

硫酸氢氯吡格雷，化学名(+)-S-α-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，商品名为波立维(Plavix)，化学结构如下：

欧洲EP标准中列出硫酸氢氯吡格雷有关物质主要有四个，有关物质A，有关物质B，有关物质C，有关物质D，它们的结构式如下：

经检索国内外关于硫酸氢氯吡格雷的专利以及期刊文献，有关物质B的制备方法在CN 101591346A中有报道，有关物质C的制备方法在CN 101787033A中有报道，但是关于有关物质D的制备方法尚未有文献报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，具有收率高、环境友好、易于操作的特点，为提高硫酸氢氯吡格雷原料药的质量研究提供保障。

本发明所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D是以右旋邻氯苯甘氨酸为原料经过胺基保护、成酯、脱保护、缩合、成盐、关环反应共计六步反应而制备得到。

反应路线如下：

注：Cbz-Cl是氯甲酸苄酯的简称；TMSI是三甲基碘硅烷的简称。

所述的硫酸氢氯吡格雷有关物质D的制备方法，步骤如下：

(1)胺基保护：

将右旋邻氯苯甘氨酸、碱溶解于溶剂中，降温至0～5℃，滴加氯甲酸苄酯反应，滴加完毕，室温搅拌过夜，TLC跟踪检测反应完毕后，滤除不溶物，减压浓缩、柱层析分离，得右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸；

(2)成酯反应：

将右旋苄氧羰酰基邻氯苯甘氨酸、N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和2-(2-氯苯基)-(R)-2-羟基乙酸甲酯溶于二氯甲烷中，室温条件下反应，TLC跟踪检测反应完毕后，滤除不溶物，减压蒸除溶剂、柱层析分离，得α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；

(3)脱保护反应：

将α-(2-氯苄氧羰酰基苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯溶于乙腈中，缓慢加入溶于乙腈中的三甲基碘硅烷反应，室温下搅拌反应，TLC跟踪检测反应完毕，加入淬灭剂淬灭反应，减压蒸除溶剂、柱层析分离，得α-(2-氯苯甘氨酸酯基)-邻氯苯乙酸甲酯；

(4)缩合反应：