[发明专利]一种替莫唑胺中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种替莫唑胺中间体的合成方法，通过5‑氨基咪唑‑4‑甲酰胺和甲氨基甲酰氯一步法合成得到替莫唑胺中间体。将5‑氨基咪唑‑4‑甲酰胺和甲氨基甲酰氯溶解于有机溶剂中，冷却到‑5～5℃，滴加三乙胺，升温继续搅拌2‑3h，过滤，洗涤，50℃±5℃真空干燥12h，得到替莫唑胺中间体。该方法安全性高，避免了剧毒试剂异氰酸甲酯的使用，原料转化率较高，在95％以上，产品纯度在98.3％以上，反应条件温和，后处理简单，无需进一步纯化可直接投料进行下一步反应。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替莫唑胺中间体的合成方法。

背景技术

替莫唑胺作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药，可采用口服给药的方式，生物利用度高，组织分布好，可通过血脑屏障，对脑部肿瘤效果较好，也可用于治疗黑色素瘤等。1998年在欧洲上市，1999年批准在美国。目前，国内外报道的替莫唑胺的合成很多，但存在较多的缺陷。一是以4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水化合物为原料，与亚硝酸钠在酸性条件下，进行重氮化反应，与异氰酸甲酯进行环合反应，得到粗品，精制(CN200410020233.4)。二是原位生成异氰酸甲酯，与5-氨基咪唑-4-甲酰胺重氮盐进行关环反应，得到粗品(CN201210126390.8)。两者都是以5-氨基咪唑-4-甲酰胺重氮盐为中间体，重氮盐不稳定，工业大生产安全性差。由于异氰酸甲酯是一种剧毒试剂，不便保存运输，在工业生产中都会有很大的潜在危害。三是以5-氨基咪唑-4-甲酰胺为原料，与对硝基苯基氯甲酸酯反应，以甲胺水溶液为胺化试剂，在进行氧化环合反应得到替莫唑胺(CN201210303798.8)。该方法避免了异氰酸甲酯的使用，安全性增加。该方法用到了中间体5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲基甲酰胺，通过两步合成，步骤长，收率低。本发明引入甲氨基甲酰氯，一步法合成得到中间体1：5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲基甲酰胺，既避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，制备路线也很短，反应条件温和，后处理简单，反应转化率较高，产品纯度高，后续通过中间体1与亚硝酸钠在常温下进行重氮化反应得到替莫唑胺，十分适合于大规模工业化生产。

发明内容

本发明克服了现有技术中存在的缺点和不足，提供一种安全的，制备路线短，反应条件温和，后处理简单，反应转化率较高、产品纯度高的替莫唑胺中间体的制备方法。

本发明以5-氨基咪唑-4-甲酰胺和甲氨基甲酰氯为原料，以乙腈为有机溶剂，三乙胺为缚酸剂，进行反应得到替莫唑胺中间体1。

本发明提供的技术方案具体如下：

一种替莫唑胺的合成方法，包括以下步骤：将5-氨基咪唑-4-甲酰胺和甲氨基甲酰氯溶解于有机溶剂中，冷却(-5～5℃)滴加三乙胺，加完后升温搅拌2～3h，HPLC监测。过滤，滤饼加入水，混合后搅拌30min，过滤，滤饼用乙腈洗涤，50℃±5℃真空干燥12h，得到替莫唑胺中间体1。

所述的有机溶剂为乙腈，溶剂用量为3-4mL·g^-1；

所述的三乙胺与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为1:0.455～1:0.625。

所述的三乙胺滴加时内温控制在0～40℃。滴加完后的反应温度为10～40℃，继续反应2～3h；

所述的甲氨基甲酰氯与5-氨基咪唑-4-甲酰胺的摩尔比为的1:0.5-1:0.625；

所述的过滤处理时溶剂为水的用量为3～4mL·g^-1，乙腈的溶剂用量为0.3-0.4mL·g^-1。

相对于现有技术，本发明具有以下优点和技术效果：在生产过程中避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，增加了安全性，制备路线很短，降低了生产成本，提高了反应转化率，以及产品的收率和纯度，适合于大规模工业化生产。

附图说明