[发明专利]一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法

说明书

本发明提供一种3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的合成方法，包括将2‑羟基‑5‑氯苯乙酮加入冰醋酸溶解，发烟硝酸溶解于冰醋酸，二者混合在微通道反应器中反应生成产物与三乙胺加入溶剂后加入负载10％(w/w)Pd的活性炭，与氢气在微通道反应器中反应生成2‑羟基‑3‑氨基苯乙酮。本方法产率高、纯度高、快速、精准控制、可以连续生产、安全性高。

技术领域

本发明属于有机合成中的抗哮喘及抗过敏类药物合成领域，具体涉及一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法。

背景技术

普伦斯特是日本小野药业株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗剂，该药物在1995年与日本上市，随后1996年在欧洲和美国注册，其临床主要用作抗哮喘及抗过敏药，是治疗哮喘的有效药物。其化学结构如下：

由于普伦斯特具有高效、低毒、左右范围广、不良反应少等诸多优点，从其上市开始就迅速占领了抗哮喘药市场，成为目前国际市场上最受关注的焦点，具有非常广阔的市场前景。其中3-氨基-2-羟基苯乙酮是合成普仑斯特的关键药物中间体，在新药研究方面有很大的应用价值。

目前文献中关于该中间体的合成方法如下：

该方法通常以对氯苯酚或对溴苯酚为起始原料，首先在高温下与乙酸酐或乙酰氯发生酰化反应，得到2-羟基-5-氯苯乙酮，接着与发烟硝酸反应得到硝化产物，最后在Pd/C的催化下发生加氢还原反应而得到3-氨基-2-羟基苯乙酮。

上述合成路线中以5-氯-2-羟基苯乙酮为原料经过硝化与加氢还原得到3-氨基-2-羟基苯乙酮，两步反应在工业生成中均属于高危化学反应，存在以下生产及安全隐患：

1).硝化反应速度快，放热量大，且硝化试剂具有强腐蚀性与强氧化性，与有机物接触能够引起燃烧或爆炸，常规反应釜受制与传质传热效率低，只能控温在一定范围内缓慢滴加硝酸，在搅拌不充分的情况下形成局部热点会导致安全风险极大提升，同时高温下硝酸的强氧化性对羰基的破坏作用十分明显，导致杂质含量升高。

2).催化加氢反应在工业规模的生产中十分危险，氢气的爆炸极限为4％～75％，具有高燃爆危险特性，而传统搅拌工艺无法保证气-液-固三相间的混合交换，使得加氢反应通常在高温高压下进行，反应时间长、能耗高、催化剂回收套用效率低，并且3-氨基-2-羟基苯乙酮在高温下的稳定性很差，大量降解杂质的产生导致产品的纯度及收率大幅降低。

发明内容

为解决上述两步反应在传统工艺操作设备中存在的收率低、纯度低、易发生剧烈爆炸产生安全隐患、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本发明所要解决的技术问题是提供了一种本质安全和绿色环保的3-氨基-2-羟基苯乙酮合成技术。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：

一种3-氨基-2-羟基苯乙酮的合成方法，使用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块各一个以上，预热模块与反应模块组串联，不同反应模块组之间并联，降温模块与反应模块组串联；每个反应模块组由1-6个单元模块串联而成，降温模块与反应模块组串联而成；

该合成方法包括以下步骤：

1).将2-羟基-5-氯苯乙酮加入冰醋酸溶解后作为物料I，发烟硝酸溶解于冰醋酸后作为物料II，物料I与物料II分别进入预热模块后在反应模块组内进行反应，随后经过降温模块后流出反应器，收集反应液经过处理后得到2-羟基-3-硝基-5-氯苯乙酮。

2).将-羟基-3-硝基-5-氯苯乙酮、三乙胺加入溶剂中溶解后加入负载10％(w/w)Pd的活性炭催化剂作为物料III，物料III经过预热模块后在反应模块内与物料氢气在反应模块组内进行反应，随后经过降温模块后流出反应器，收集反应液经过处理后得到2-羟基-3-氨基苯乙酮。