[发明专利]用于制备经取代的咪唑并噻唑酮的方法

说明书

本发明提供了一种用于制备经取代的咪唑并噻唑酮的方法。本发明的方法使用廉价且环境友好的无氟路易斯酸，并且提供了高选择性和产率。

技术领域

本发明涉及用于制备经取代的咪唑并噻唑酮(imidazothiazolone)化合物的方法，该化合物是针对(+)-生物素的非常有用的中间体。

背景技术

生物素(维生素H)是复合B族维生素之一，在动物健康和营养领域具有巨大的商业价值。它是在微型和大型生物体中的二氧化碳转运的可逆代谢反应的生物催化剂之一。其被用在小鸡快速生长和鸡蛋健康孵化的家禽饲料中。生物素抗生物素蛋白复合物在生物化学领域发挥重要作用。

迄今为止，已经报道了许多生物素的合成途径。在针对(+)-生物素合成所述的各种方法中，由Hoffman-La Roche开发的内酯-硫内酯工艺代表了最佳的商业优势(参见：Sternbach，L.H，Comp.Biochem.1963，11，66)。

近年来，半胱氨酸由于具有必要的立体化学性及其可用性而受到广泛关注。双环乙内酰脲可以衍生自L-半胱氨酸，然后被还原以得到羟基咪唑并噻唑酮，其在路易斯酸的存在下用亲核试剂进行处理，得到经取代的咪唑并噻唑酮，其是可被转化为(+)-生物素的非常重要的中间体。(参见美国专利公开No.5,274,107；和Subhash P.Chavan等人，J.Org.Chem.，2005，70，1901-1903)。

然而，所有这些方法的特征在于大量的合成步骤，导致低的总产率或涉及高毒性、昂贵且危险的化学物质，例如羰基二咪唑、甲基碘、氰化钾和BF₃·OEt₂等，这对健康或环境都是不利的。

本发明的目的是提供一种可用于合成(+)-生物素的经取代的咪唑并噻唑酮。

发明内容

本发明提供了一种用于制备式(I)的经取代的咪唑并噻唑酮化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物的方法，所述方法包括：

在无氟路易斯酸的存在下使式(II)化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物与亲核试剂进行反应，从而得到式(I)化合物或其立体异构体或立体异构体混合物：

其中：R是H、烷基或烷基羰基；R₁是苄基；R₂为烷基，优选1-苯基-1-乙酰基、1-(4-氯苯基)-1-乙酰基、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰基、2-氧代环己基、1-三甲基硅烷氧基-2-氧代环己基、1-羟基-2-氧代环己基或2-甲基丙酸酯。

本发明的方法使用廉价且对环境友好的无氟路易斯酸，并提供了高选择性和产率。

发明详述

在本发明中，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。

在本发明中，术语“烷基羰基”是指结构“烷基-CO-”，其中烷基如上定义。

本发明提供了用于制备式(I)的经取代的咪唑并噻唑酮化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物的新方法，所述方法包括：

在无氟路易斯酸的存在下使式(II)化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物与亲核试剂进行反应，得到式(I)化合物、或其立体异构体或立体异构体混合物：

其中：R是H、烷基或烷基羰基；R₁是苄基；R₂是烷基，优选1-苯基-1-乙酰基、1-(4-氯苯基)-1-乙酰基、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰基、2-氧代环己基、1-三甲基硅烷氧基-2-氧代环己基、1-羟基-2-氧代环己基或2-甲基丙酸酯。