[发明专利]一种雷替曲塞的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种安全性高的雷替曲塞药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有雷替曲塞以及含量不高于0.3％的噻吩类有关物质，其具有更好的安全性、有效性和稳定性，可以在一定程度上缓解雷替曲塞的血液毒性。

技术领域

本发明属于抗癌药物领域，具体的涉及一种药物组合物及其制备方法。

背景技术

结肠直肠癌在全世界是较常见肿瘤之一，在我国随着经济发展，人们的饮食 结构发生变化，导致结肠直肠癌的发病率在逐年增长。

雷替曲塞，是由英国的Royal Marsden医院的癌症研究署与Zeneca共同合 作发展的药物。它是一种胸腺合成酶抑制剂，属于叶酸的衍生物，用于治疗晚期 直肠结肠癌患者。1996年在英国首次上市，商品名Tomudex，同年在法国等国 家上市。其作为晚期结直肠癌的一线治疗药物，具有给药方便、价格便宜等优点， 在中国的需求量大，其具体结构如下：

其与5-氟尿嘧啶相比，由于特异的选择性，毒副作用明显降低，但是其还是 存在一定的毒性。根据相关临床试验的结果显示，其主要毒性不良反应包括对胃 肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。

其中，对于血液系统主要有关的不良反应为白细胞减少(特别是中性粒细胞 减少)、贫血和血小板减少(发生率分别为22％、18％和5％)，可单独发生或同 时发生，这些反应通常为轻到中度(WHO1/2)，于用药后第1或2周内发生， 第3周前恢复。也有可能发生重度(WHO3/4级)白细胞减少(特别是中性粒细 胞减少)和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒 性反应同时发生时。

目前当出现严重的不良反应时，临床上常用的策略为减少雷替曲塞的用量或 者暂停药品的使用，并无相关如何降低雷替曲塞毒副作用的报道。因此，深入研 究雷替曲塞发生不良反应的原因，提高雷替曲塞的用药安全性和有效性，更好地 发挥其临床疗效，降低其不良反应或副反应，具有一定的实践意义。

发明内容

为了降低雷替曲塞的血液系统毒副作用，在经过大量的研究后发现，通过控 制雷替曲塞成品中噻吩类有关物质的含量，可以有效的降低雷替曲塞的血液系统 的毒副作用，相关噻吩类有关物质结构如下：

本发明的目的在于提供一种血液系统毒副作用低的雷替曲塞的药物组合物， 其中有关物质A的含量低于0.3％，优选低于0.2％，更优选的低于0.1％。

进一步有关物质B的含量低于0.3％，优选低于0.2％，更优选的低于0.1％。

进一步有关物质C的含量低于0.3％，优选低于0.2％，更优选的低于0.1％。

进一步的雷替曲塞在组合物中含量不低于98％，优选不低于99％，更优选的 不低于99.5％。

进一步的所述药物组合物含有含量不低于99.5％的雷替曲塞，以及含量低于0.1％的有关物质A、B、C。

进一步本发明还提供一种上述含量不低于99.5％的雷替曲塞，以及含量低于0.1％的有关物质A、B、C的雷替曲塞组合物的制备方法，详细制备方法如下：

具体包括如下步骤：

1)5-硝基-2-噻吩甲酸，经乙醇酯化，HCl气体作催化剂，得到5-硝基-2-噻 吩甲酸乙酯；

2)5-硝基-2-噻吩甲酸乙酯经Pd/C/NH₄COOH在甲醇中还原得到5-氨基-2-噻 吩甲酸乙酯；

3)5-氨基-2-噻吩甲酸乙酯与原甲酸三甲酯生成席夫碱后，再经硼氢化钠还 原得到5-甲胺基-2-噻吩甲酸乙酯；