[发明专利]雷替曲塞有关物质G及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别的涉及一种雷替曲塞新杂质的制备及其应用。

背景技术

雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国Zeneca公司研制的新一代水溶性喹唑啉叶酸类似物胸苷酸合酶抑制剂，适用于晚期结直肠癌，其通过对胸苷酸合酶的专一抑制而产生抗肿瘤作用。其化学名为N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸。结构式如下：

其主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成，文献(Quinazoline Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors：Heterocyclic Benzoyl Ring Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美国专利(US4992550，1991)中给出了雷替曲塞的合成中主要的两种方法，一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

另一种方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：

不管是以上述哪种方法，其在反应过程中均需要与关键中间体6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮对接，在其对接过程中会形成一个全新的杂质，目前并没有相关文献对进行报道，那么确认该杂质的结构，合理控制其在成品中的含量，对于提升雷替曲塞的药品质量显得尤为重要。

根据文献(1)周受辛等，具噻吩环8-去氮杂叶酸类似物的合成及生物活性研究，有机化学，2012,32,1944～1950；文献(2)闫汝锋等，N⁸-去氮-N⁵-取代四氢叶酸类似物的设计合成及生物活性研究，有机化学，2010年第30卷，第11期；文献(3)雍建平等，新型含异噁唑环的喹唑啉衍生物的合成和抑蛋白酪氨酸酶α和ε活性研究，有机化学，2008年第28卷，第7期，等相关文献的记载目前对叶酸(THF)类化合物结构的改造主要包括蝶啶环部分、桥连接部分、苯环部分和谷氨酸部分，且与杂质G结构类似的化合物均具有一定的二氢叶酸还原酶的抑制活性，故在此基础上我们对有关物质G也进行了相关的活性研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种全新的雷替曲塞有关物质G，其制备方法以及相关应用。

雷替曲塞的有关物质G(S)-2-(4-((2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)-5-(甲基氨基)噻吩-2-甲酰氨基)戊二酸，其结构如下：

本发明还提供雷替曲塞有关物质G的制备方法，具体包括如下步骤：

具体包括以下步骤：

(1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯与Boc酸酐，在醇类溶剂中反应，得到中间体2；

其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种。

(2)中间体2与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮在路易斯酸催化作用下，经过傅克烷基化反应，得到中间体3；

其中，路易斯酸选自：三氯化铝、二氯化锌、四氯化钛等；

(3)中间体3在碱性条件下水解，得雷替曲塞有关物质G。

其中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。

优选的包括如下步骤：

(1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯与Boc酸酐，以乙醇为溶剂，得到中间体2，蒸馏处理后，直接用于下一步反应；

(2)中间体2与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮在三氯化铝的催化作用下，经过傅克烷基化反应，经柱层析，得到中间体3；

(3)中间体3在氢氧化钠的水溶液中水解，得雷替曲塞有关物质G。

更优选的包括如下步骤：

(1)将N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯与Boc酸酐，溶于乙醇中，控制反应温度60-70℃，得到中间体2，蒸馏处理后，直接用于下一步反应；

(2)中间体2与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶解在DMF中，在三氯化铝的催化作用下，经过傅克烷基化反应，经柱层析，得到中间体3；

(3)中间体3滴加至氢氧化钠的水溶液中水解，控制反应温度为0-5℃，得雷替曲塞杂质有关物质G。