[发明专利]酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物和水凝胶及制备方法与应用

说明书

本发明属于骨修复材料领域，提供了酪胺/双磷酸盐‑透明质酸高分子化合物、放射性核素标记的酪胺/双磷酸盐‑透明质酸高分子化合物，二者的制备方法，以二者为基础形成的水凝胶，以及所述水凝胶在生物材料体内示踪及骨修复领域中的应用。本发明提供的两种水凝胶作为骨组织修复材料在生物体内表现出良好的促进骨修复能力，放射性核素标记的水凝胶是一种可体内示踪的骨组织修复材料，通过核医学显像，不但能实现体内跟踪了解材料填充效果，而且可深入了解其降解过程。特别地，治疗核素¹⁸⁸Re，¹⁷⁷Lu标记的水凝胶，对骨组织坏死发炎或癌变也能起到一定的治疗作用，具有体内显像与骨组织修复的双重功能。

技术领域

本发明属于骨修复材料领域，涉及酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物、放射性核素标记的酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物，二者的制备方法，以二者为基础形成的水凝胶以及所述水凝胶的应用。

背景技术

临床对于较大的骨组织坏死、缺失及骨折等的治疗方法大多还是传统的自体骨移植，但这种方法受限于供体难以满足较大损伤的骨修复，医学上主要利用骨替代材料来解决这一问题。目前，医学常用的金属无机骨替代材料并不是人体有机组分，需要人工将材料固定在需要修复部位，有些材料的使用年限有限，需要进行多次后期手术。另外，金属无机骨替代材料的材质坚硬，塑型困难，难以适用于不规则形状骨缺失的修复。因此，越来越多的研究者开始关注可诱导骨细胞再生的软质骨修复材料，例如，以生物材料作为载体包裹生长因子或活细胞这类可诱导细胞再生或分泌组织基质的生物活性物质的骨修复材料。但是，生长因子的使用剂量不当可能会引发骨增长过量或形成骨肿瘤，而活细胞本身对生成环境的要求严格并且也有引发免疫反应的风险。

双磷酸盐是一种已被广泛用于治疗骨质疏松症的小分子口服药物，这种药物可抑制破骨细胞活性从而减少骨质再吸收，市场上已经有很多双磷酸盐的成品药，如Alendronate,Zoledrionic acid等，但口服给药的方式导致其利用率较低，并且有一定几率引发肠胃道不适等药物不良反应。透明质酸广泛存在于人体皮肤、眼玻璃体、关节等部位，具有很强的吸水性和很好的生物相容性并且可以通过体内的透明质酸酶降解，它能保持细胞水分保护皮肤、提高创口再愈合能力、作为润滑剂改善关节功能。

对于骨修复而言，在实验研究和实际临床应用阶段，都需要密切了解骨修复材料在体内的分布情况和在目标部位的固定情况，这就要求骨修复材料能够实现体内示踪，但目前生物研究中常用的荧光标记显影技术由于其组织穿透性很弱，难以实现对骨修复材料的体内示踪。

基于上述技术现状，若能以透明质酸和双磷酸盐为基础，开发出新型的骨修复材料，将双磷酸盐直接固化到骨组织而绕过人体消化系统，并在此基础上实现放射性同位素在该骨修复材料上的标记，对于骨修复领域的科学研究和实际应用都将产生积极的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物、放射性核素标记的酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物及制备方法，酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物水凝胶、放射性核素标记的酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物及所述水凝胶的应用。

本发明提供的酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，

其中，R₁的接枝率为1％～8％，R₃的接枝率为10％～30％。

本发明提供的放射性核素标记的酪胺/双磷酸盐-透明质酸高分子化合物，由上述式(Ⅰ)所述化合物经非金属放射性核素或/和金属放射性核素标记得到，非金属放射性核素为¹³¹I或¹²⁵I，金属放射性核素为¹⁸⁸Re、¹⁷⁷Lu或^99mTc，其结构式如式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示，