[发明专利]一种艾曲波帕中间体的合成方法

说明书

本申请公开了一种艾曲波帕中间体的合成方法，所述方法包括：以式(II)所示的2‑氨基苯酚衍生物为原料与式(III)所示的芳基化试剂反应得到式(IV)所示的中间产物的步骤；以及以式(IV)所示的中间产物为原料制备得到式(I)所示的艾曲波帕中间体的步骤，R¹选自氨基衍生物；R²选自卤素和磺酰氧基。该方法反应步骤少，起始原料简单，更为简单经济和绿色环保。

技术领域

本申请涉及一种艾曲波帕中间体的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种自身免疫性疾病，由致血小板减少的一种自身免疫反应引起，其特征是血小板数降低，其患者面临出血高风险，往往导致患者小血管出血,症状为淤青、鼻出血和牙龈出血，严重者可出现致命性胃肠道和脑内出血。防止血小板被破坏一直是治疗ITP患者的主要方法。

艾曲波帕(1，eltrombopag，商品名为Promacta)，由英国葛兰素史克公司开发，于2008年11月获得FDA批准在美国上市，为口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。主要用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。目前，该药品还正在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤相关的血小板减少症的研究。

艾曲波帕(eltrombopag)，化学名为3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸，具有下式：

从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(BPCA)和1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5H-4-酮，这论断在专利中得到证实。

专利US7160870/WO2001089457首先公开了艾曲波帕的合成方法(Scheme 1)，在该文中3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(BPCA)是通过如下方法合成的：以2-溴苯酚为原料，经过硝化、羟基保护、Suzuki偶联、羟基脱保护和还原得到BPCA。由于第一步硝化反应存在邻位和对位取代的可能性，另外反应步骤过多导致总产率较低。

专利US7414040使用了4-氯-2-溴苯酚为原料提高了硝化反应的产率，从而使总反应产率有所提高，但是工艺过程仍然较长，总产率大约在10％(Scheme 2)。

专利WO2013049605中减少了羟基保护和脱保护的步骤，整个工艺路线缩短，总体产率提高到50～60％(Scheme 3)。但是起始原料仍然采用了结构复杂的4-氯-2-溴苯酚，成本比较高。

分析已经公开的艾曲波帕中间体BPCA的合成方法，普遍存在反应步骤多，环境压力大，成本高的弊端。寻求更加简单方便和成本可控的工艺成为医药工艺发展的必然要求。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种艾曲波帕中间体的合成方法，该方法反应步骤少，起始原料简单，更为简单经济和绿色环保。

所述的艾曲波帕中间体的合成方法包括：

(1)以式(II)所示的2-氨基苯酚衍生物为原料与式(III)所示的芳基化试剂反应得到式(IV)所示的中间产物的步骤；以及

(2)以式(IV)所示的中间产物为原料制备得到式(I)所示的艾曲波帕中间体的步骤：