[发明专利]一类四氢咔唑类小分子有机化合物及其在制备抗菌药物中的用途及其制备方法

说明书

本发明公开了一种如结构式(I)所示的四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐及药物组合物，以及其在制备抗菌药物中的用途，本发明所述小分子化合物能有效抑制革兰氏阳性菌，同时对临床上较难治疗的多药耐药的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌如具有很好的抑制效果，可用于制备高效的抗细菌感染药物。本发明还公开了含有所述化合物的制备方法。

技术领域

本发明涉及一系列四氢咔唑类小分子化合物及类似物，以及该类化合物或含有该类化合物的药物组合物在制备抗多种细菌感染的药物中的用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。

背景技术

细菌耐药性(Bacterial Resistance)又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降¹。它一般分为固有耐药和获得性耐药(是导致细菌耐药性的主要原因)，它包括：耐药基因的扩增与转染、靶点的突变、细菌细胞膜的渗透作用改变或药物外排的增加而减少抗生素的摄入、对进入细菌胞内抗生素的修饰或酶学失活，此外还包括靶点的过表达或给药不足、其他靶点的竞争而导致靶点的抑制率降低²，近年来通过免疫学的研究发现，细菌表面的一些毒力因子如Protein A可以帮助其实现免疫逃逸而产生耐药性³。细菌的耐药性作为病原体的一种防御机制一直存在，同时在抗生素的诱导下愈演愈烈。

早在第一个抗生素进入临床之前，就已发现有耐药菌的存在⁴。已发现的引起人体感染的耐药菌有很多⁵，比如：用于淋病最后治疗手段的第三代头孢菌素现在也已失去疗效，导致淋球菌引起的感染无法治疗⁶；口服用于治疗大肠杆菌引起的尿路感染的氟喹诺酮现在也产生了耐药性；用于肠道细菌感染治疗的碳青霉烯类抗生素也有耐药性的病例被报道出来，此外还包括耐加氧西林的金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、沙门氏菌、衣原体、结核杆菌。2014年WHO的一份研究报告表明，细菌耐药性在全球的蔓延使得其治疗变得越来越有挑战性，据估计如果人类不能有效地开发新的类型的抗生素，到2050年由耐药性感染每年所造成的死亡人数将达到1000万人，造成的全球经济损失将达到10000亿美元⁷。

研发新型抗生素是解决耐药菌在世界范围内的传播的最重要的措施，但不幸的是在过去50年的研究中，只有5个新的类型的抗生素被开发，利奈唑胺，达托霉素，瑞他莫林，非达霉素，贝达喹啉，但这五个新药只能靶向革兰氏阳性菌，因此探索新的药物作用靶点及开发新的类型的抗生素在解决抗生素耐药性问题中是十分迫切的⁸。

针对目前耐药菌感染情形越来愈加严峻，同时新的类型和作用机制的抗生素开发呈逐年下降的趋势，因此开发新的结构和作用机制的抗生素具有重要意义⁹。

四氢咔唑类小分子有机化合物及其类似物具有多方面的生物活性，如抗肿瘤作用¹⁰，抗病毒作用^11,12，激酶抑制作用等，其在抗菌方面的报道较少。

发明内容

本发明基于前期的研究，发现了一类四氢咔唑类小分子有机化合物，他们具有潜在的抗菌活性，通过结合相关研究成果，设计了一类结构新颖的四氢咔唑类小分子有机化合物，并对其进行了系统的构效关系研究，细胞实验发现这类化合物对多药耐药的细菌具有明显的抑制作用，所述多药耐药的细菌包括革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌Newman菌株)，及多药耐药的金黄色葡萄球菌(NRS-1，NRS-70，NRS-100，NRS-108，NRS-271)，革兰氏阴性菌(如大肠杆菌(AB1157、DH5a)，铜绿假单胞菌PA01)均具有明显的抑制作用，下面主要对本发明内容做一详述。

本发明的第一个目的是提供一种结构新颖的具有抗菌活性的四氢咔唑类小分子抑制剂。

本发明合成了一种四氢咔唑类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其由下述结构式(I)表示：