[发明专利]7-(3;5;6-三甲基-1;4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸药物合成方法

说明书

本发明公开了7‑(3,5,6‑三甲基‑1,4‑苯醌‑2‑基)‑7‑苯基庚酸药物合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入1,4‑二甲氧基‑2,5,6‑三甲基苯，硝酸钠溶液，控制搅拌速度,升高温度，然后加入异丙醇铝，继续反应；升高温度，加入硫酸钠溶液，在时间内分批次加入过二硫酸钾，控制搅拌速度,加入五氧化二铌粉末，继续反应,降低温度，加入氯化钾溶液，溶液分层，分离出油层，用乙二醇溶液洗涤,用三氯甲烷溶液洗涤,在炔丙醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品7‑(3,5,6‑三甲基‑1,4‑苯醌‑2‑基)‑7‑苯基庚酸。

技术领域

本发明涉及一种医药的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸药物合成方法。

背景技术

7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸药物为长效血栓素A2受体拮抗剂，具有抑制多种化学递质(血栓素A2，白三烯D4，血小板活化因子)引起的血管收缩，并有抑制因吸入抗原而诱发的速发型和迟发型过敏反应的功能。现有合成方法大多采用三甲基氢醌、4.7-羟基-7-苯庚酸和甲苯，在60℃下滴加三氟化硼乙醚配合物，在相同的条件下搅拌.然后减压浓缩至干，将剩余物用THF溶解，再加入FeCl₃，混合物继续搅拌，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗，干燥，将乙酸乙酯层通过硅胶过滤，再用乙酸乙酯洗硅胶，合并乙酸乙酯液，减压浓缩至干，剩余物用乙醇重结晶，得到塞曲司特。这种合成方法需要采用的原料甲苯属于有毒物质，吸入可出现咽喉刺痛感、发痒和灼烧感；刺激眼粘膜，可引起流泪、充血；溅在皮肤上局部可出现发红、刺痛及泡疹等。重度甲苯中毒后，嗜睡，木僵等，严重的会出现虚脱、昏迷。甲苯倾倒入水中时，会引起鱼类及其它水生生物的死亡，甲苯为一级易燃物，其蒸气与空气的混合物具爆炸性；因此采用甲苯作为反应原料，会增加合成过程的危险系数，而且甲苯对生产操作人员健康危害较大，不利于安全生产。反应原料THF对皮肤和粘膜有刺激作用，高浓度有麻醉作用,麻醉浓度与致死浓度相差不多，高剂量时对肝脏有毒性；THF作为反应原料会对生产操作人员健康产生危害，同样不利于安全生产。反应原料FeCl₃有腐蚀性，其粉尘能刺激黏膜引起炎症，也会增加合成过程的危险系数，而且FeCl₃有腐蚀性会增加反应设备的耐腐蚀要求，导致设备制造成本上升，不利于降低反应成本。上述这些因素都会导致这种合成方法存在许多不足之处，而且整个合成过程工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸药物合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入1,4-二甲氧基-2,5,6-三甲基苯，硝酸钠溶液，控制搅拌速度230-260rpm,升高温度至40-47℃，然后加入异丙醇铝，继续反应1-2h；

B:升高温度至50-55℃，加入硫酸钠溶液，在30-50min时间内分批次加入过二硫酸钾，控制搅拌速度至330-350rpm,在20-40min时间内加入五氧化二铌粉末，继续反应2-3h,降低温度至4-8℃，加入氯化钾溶液，溶液分层，分离出油层，用乙二醇溶液洗涤20-30min,用三氯甲烷溶液洗涤40-50min,在炔丙醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品7-(3,5,6-三甲基-1,4-苯醌-2-基)-7-苯基庚酸。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为10-16％。

优选的，硫酸钠溶液质量分数为15-22％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为20-25％。

优选的，乙二醇溶液质量分数为40-46％。

优选的，三氯甲烷溶液质量分数为60-65％。

优选的，炔丙醇溶液质量分数为70-77％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：