[发明专利]一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法

权利要求书

1.一种手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：其包括如下步骤：

步骤（1）、在碱的作用下，式（Ⅱ）化合物与特戊酰氯反应制得酸酐中间体反应液，其中，所述的式（Ⅱ）化合物的结构式为：；

步骤（2）、向所述的酸酐中间体反应液中加入米氏酸，反应生成式（Ⅲ）化合物，其中，所述的式（Ⅲ）化合物的结构式为：；

步骤（3）、将所述的式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应生成式（Ⅴ）化合物， 其中，所述的式（Ⅳ）化合物的结构式为：；所述的式（Ⅴ）化合物的结构式为：；

步骤（4）、所述的式（Ⅴ）化合物经还原生成式（Ⅵ）化合物，其中，所述的式（Ⅵ）化合物的结构式为：；

步骤（5）、所述的式（Ⅵ）化合物经酸性水解生成式（Ⅰ）化合物所示的手性β-氨基酸，其中，所述的式（Ⅰ）化合物的结构式为：；

其中，R¹、R²独立地为选自C₁-C₈的直链或支链烷基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基中的一种，其中，取代为全部取代或部分取代，取代基为选自F、Cl、Br中的一种或多种；

所述的式（Ⅳ）化合物、所述的式（Ⅴ）化合物、所述的式（Ⅵ）化合物、所述的式（Ⅰ）化合物的结构式中的*表示手性中心。

2.根据权利要求1所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：R¹为选自氟代苄基、氯代苄基、苯基中的一种；R²为选自C₁-C₈的支链烷基。

3.根据权利要求2所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：R¹为选自2,4,5-三氟苄基、4-氯苄基或苯基；R²为叔丁基。

4. 根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的碱为有机碱或无机碱，所述的有机碱为选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N- 二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、哌啶中的一种或几种；所述的无机碱为选自碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：所述的式（Ⅱ）化合物与所述的米氏酸的投料摩尔比为1：1~1.5；所述的式（Ⅲ）化合物与所述的式（Ⅳ）化合物的投料摩尔比为1：1~1.5。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：步骤（2）的反应温度为0~160℃；步骤（3）的反应温度为0~160℃。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：步骤（4）中采用还原试剂还原或采用催化氢化还原；其中，所述的还原试剂为选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌中的一种或多种；所述的催化氢化的催化剂为选自钯碳、钌碳、醋酸钯、二氯化钯、双（三苯基磷）二氯化钯、四（三苯基膦）钯、二氧化铂中的一种或多种。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：步骤（5）中，酸性水解采用的酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、固体超强酸中的一种或多种。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的手性β-氨基酸的手性合成方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）在有机溶剂的存在下进行反应，步骤（1）采用的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；步骤（3）在有机溶剂的存在下进行反应，步骤（3）采用的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；步骤（4）在有机溶剂的存在下进行反应，步骤（4）采用的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种；步骤（5）在有机溶剂的存在下进行反应，步骤（5）采用的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。