[发明专利]一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种手性β‑氨基酸的手性合成方法，其包括如下步骤：在碱的作用下，式（Ⅱ）化合物与酰基化试剂反应制得酸酐中间体反应液；向所述的酸酐中间体反应液中加入米氏酸，反应生成式（Ⅲ）化合物；将所述的式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应生成式（Ⅴ）化合物；所述的式（Ⅴ）化合物经还原生成式（Ⅵ）化合物；所述的式（Ⅵ）化合物经酸性水解生成式（Ⅰ）化合物所示的手性β‑氨基酸。本发明具有合成方便、成本低、工艺简单的优点，较现已经公布的制备方法更适于工业化生产。

技术领域

本发明属于手性合成领域，涉及采用手性诱导的方法——利用反应物分子中手性中心，在产物中诱导生成新的手性中心，选择性的生成一种手性异构体，具体涉及一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法。

背景技术

手性β-氨基酸或其片段广泛存在于自然界与药物活性分子中，具有重要的应用价值。与α-氨基酸相比，β-氨基酸的合成相对较难，合成β-氨基酸的方便、简洁、适于工业化的方法，仍然是研究的热点，如对西他列汀手性中间体，制备方法的研究仍是研究报道的焦点。

已报道的手性β-氨基酸的合成方法主要有：手性催化法、底物衍生化法、化学拆分法、手性诱导法、以及酶催化法。手性催化法，成本高、反应条件苛刻、工业化难度大，而且产品会有金属残留，不利于药物中间体的制备；底物衍生化法是利用手性底物已有的手性中心，通过衍生化，合成目标化合物的方法，但已公开的报道，都具有合成步骤繁冗、采用剧毒性试剂的特点，不适于工业化应用；化学拆分法对工艺要求低、操作简便，但收率较低，往往需要多次拆分，效率低；手性诱导法是通过手性基团的辅助，诱导合成出新的手性中心，具有合成效率高、工艺条件相对简单、不必借用手性催化剂或拆分就可达到手性合成的特点，是最具工业应用价值的方法；酶催化方法具有反应条件温和、手性选择性高的特点，目前研究较多、发展较快，但酶一般只对特定的底物具有催化活性，并且收率一般较低、成本高、工业化存在困难。

但现已公开的，诱导合成手性β-氨基酸的方法，存在原料成本高或合成路线长的缺点，主要有两种方法，包括：

方法一：

由手性苄胺与β-二酮化合物作用，经还原、脱苄等过程合成手性β-氨基酸化合物的方法。如，专利CN103172539提供了一种方法，具体方法如下：

上述报道中，手性苄氨化合物与β-二酮化合物作用，再通过还原胺化诱导产生特定手性构型的氨基化合物，与非手性酸化合物成盐后产物析出，经加氢脱苄得到相应的β-氨基酸。该工艺路线长，而且作为反应原料的β-二酮化合物也往往需要制备，影响生产放大和生产效率。

方法二：

由手性亚磺酰胺与醛化合物反应，再与丙二酸酯类化合物作用，制备手性β-氨基酸的方法。如，专利CN105017099提供了一种方法，具体方法如下：

报道中，由手性叔丁基亚磺酰胺与2,4,5-三氟苯乙醛反应，制得的亚胺化合物与丙二酸酯发生手性诱导加成反应，经酸解，即诱导合成出西他列汀重要手性中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯。但反应原料2,4,5-三氟苯乙醛的制备相对困难。报道采用了将羧酸还原为醇，再选择性氧化为醛的方法，但选择性氧化往往具有工艺要求严格，氧化剂成本高的缺点，醛化合物相对不稳定，不便于大规模制备储存。这都给大规模生产西他列汀中间体带来了不便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低、便于工业生产的手性β-氨基酸的手性合成方法。

本发明所要解决的另一技术问题是提供一种医药中间体的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明的一个目的是提供一种手性β-氨基酸的手性合成方法，其包括如下步骤：