[发明专利]RGD肽-血清蛋白结合片段偶联物及其制备方法、放射性核素标记物及应用

说明书

本发明提供一种RGD肽‑血清蛋白结合片段偶联物及其制备方法，将c(RGDyKRGDyK)赖氨酸侧链部分末端用水溶性链接子(R¹对应的化合物)修饰，得到结构R¹‑c(RGDyK)，用血清蛋白结合片段对c(RGDyK)进行修饰，即使用三功能链接子(R²对应的化合物)将R¹‑c(RGDyK)与血清蛋白结合片段进行连接，得到一种新型整合素受体靶向靶向结构，命名为RGD肽‑血清蛋白结合片段偶联物。血清蛋白结合片段在血液中可以与血清蛋白结合，从而降低其修饰药物结构被肾脏代谢的速度，延长药物在体内的半衰期。RGD肽‑血清蛋白结合片段偶联物，结构式如下：。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗药物领域，具体涉及一种与整合素结合的RGD肽-血清蛋白结合片段偶联物及其应用。

背景技术

整合素α_Ⅴβ₃在在肿瘤新生血管内皮细胞中高表达，以及在许多肿瘤(如黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌)有表达，而在正常组织及成熟的血管内皮中不表达，故而其成为重要的肿瘤探针结合靶点。RGD(Arg-Gly-Asp)可以与整合素α_Ⅴβ₃特异性结合，并表现出良好的渗透性、低毒性、低免疫反应，且易于化学修饰，是目前最广泛使用的整合素受体放射性显像多肽片段。由于RGD分子结构及其环状衍生物(c(RGDfK)和c(RGDyK))结构过小，作为放射性药物在体内会被肾脏快速代谢，且放射性核素及其螯合剂对其靶向能力有明显影响。特别当其被用与治疗型放射性核素(如¹⁷⁷Lu)结合时，其体内快速代谢和靶向能力不足的缺点，将无法实现肿瘤治疗且对肾脏等代谢器官带来极大的副作用。发展新的策略以提高RGD肽在体内的稳定性和靶向能力，特别是提高治疗型核素在肿瘤的滞留和聚集尤为重要。

¹⁷⁷Lu是理想的靶向内放射治疗性核素，其具有适宜的半衰期(6.7d)，发射的β^-和γ射线。β^-组织平均射程200μm，适合肿瘤治疗，γ射线可用于SPECT显像，以监测和指导治疗过程。另外¹⁷⁷Lu与⁶⁸Ga有类似的配位性质，可以配对使用，利用⁶⁸Ga对肿瘤进行诊断和治疗监测，使用¹⁷⁷Lu对肿瘤进行治疗，是优秀的诊疗一体化核素对。然而，由于缺少可以在肿瘤位置长时间聚集和滞留的放射性探针药物，¹⁷⁷Lu在进行治疗的同时对正常组织和代谢器官造成了极高的副作用，严重影响肿瘤治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种RGD肽-血清蛋白结合片段偶联物及其制备方法，以及其放射性标记物，以降低RGD肽(RGD衍生物)作为放射性药被肾脏代谢的速度，提高其体内的稳定性和靶向能力，从而提高与其结合的治疗型核素在肿瘤部位的滞留和聚集，提高肿瘤治疗效果。

本发明的构思是：将c(RGDyKRGDyK)赖氨酸侧链部分末端用水溶性链接子(R¹对应的化合物)修饰，得到结构R¹-c(RGDyK)，用血清蛋白结合片段对c(RGDyK)进行修饰，即使用三功能链接子(R²对应的化合物)将R¹-c(RGDyK)与血清蛋白结合片段进行连接，得到一种新型整合素受体靶向靶向结构，命名为RGD肽-血清蛋白结合片段偶联物。血清蛋白结合片段在血液中可以与血清蛋白结合，从而降低其修饰药物结构被肾脏代谢的速度，延长药物在体内的半衰期。

c(RGDyK)的结构式为:

血清蛋白结合片段学名为(R)-2-氨基-5-(4-(碘苯基)丁基酰胺)戊酸，结构式为：