[发明专利]2-(4-异丁基苯基)丙酸药物合成方法

说明书

本发明公开了2‑(4‑异丁基苯基)丙酸药物合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2‑(4‑异丁苯基)丙醇，联苯溶液，升高溶液温度，加入水溶液，反应,然后加入过二硫酸钾，继续反应；分批次加入四丁氧基锆粉末，然后加入硫酸钾溶液，升高温度，控制搅拌速度,反应,降低温度，加入氯化钾溶液，溶液分层，分离出油层，用甲酸溶液调节pH，用己醚溶液洗涤,在2‑乙基丁醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品2‑(4‑异丁基苯基)丙酸。

技术领域

本发明涉及一种医药的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及2-(4-异丁基苯基)丙酸药物合成方法。

背景技术

2-(4-异丁基苯基)丙酸药物用作PG合成酶抑制剂，环加氧酶(COX)抑制剂，对COX-1的抑制活性大于对COX-2的抑制活性，具有解热镇痛及消炎作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。现有合成方法大多采用异丁基苯乙酮经缩合、水解、消除、氧化、中和而得，具体合成过程大多采用异丁基苯乙酮、乙醇、硝酸银、氢氧化钾等化合物作为合成原料，这种合成方法采用的原料硝酸银对皮肤和黏膜有腐蚀及收敛作用，皮肤接触硝酸银见光后就变黑，而且易发生炎症，从而会危害到合成操作人员的健康，不利于安全生产。合成原料之一的氢氧化钾对组织有烧灼作用，可溶解蛋白，形成碱性变性蛋白。溶液或粉尘溅到皮肤上，尤其溅到黏膜，可产生软痂。溶液浓度越高，温度越高，作用越强。溅入眼内，不仅可损伤角膜，而且能使眼深部组织损伤，因此使用氢氧化钾作为反应合成原料，会增加合成过程的危险系数，危害操作人员的健康，不利于安全生产；而且氢氧化钾腐蚀性较强，对生产设备耐腐蚀能力要求较高，导致生产设备制造成本增加，生产成本上升，不利于成本控制，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了2-(4-异丁基苯基)丙酸药物合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2-(4-异丁苯基)丙醇，联苯溶液，升高溶液温度至40-46℃，加入水溶液，反应30-50min,然后加入过二硫酸钾，继续反应90-120min；

B:在40-60min内分批次加入四丁氧基锆粉末，然后加入硫酸钾溶液，升高温度至50-54℃，控制搅拌速度310-330rpm,反应3-4h,降低温度至5-9℃，加入氯化钾溶液，溶液分层，分离出油层，用甲酸溶液调节pH至3-4，用己醚溶液洗涤20-30min,在2-乙基丁醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品2-(4-异丁基苯基)丙酸。

优选的，联苯溶液质量分数为20-27％。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为15-22％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为10-16％。

优选的，甲酸溶液质量分数为30-35％。

优选的，己醚溶液质量分数为50-56％。

优选的，2-乙基丁醇溶液质量分数为70-77％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的2-(4-异丁基苯基)丙酸药物合成方法，这种合成方法不需要采用硝酸银、氢氧化钾作为合成原料，避免了原料硝酸银危害到合成操作人员的健康，有利于安全生产。同时也避免了氢氧化钾对组织烧灼作用，以及其溶液或粉尘溅到皮肤上，尤其溅到黏膜，产生软痂的风险，从而降低增加合成过程的危险系数，有利于操作人员健康，也有利于安全生产；而且也避免了腐蚀性较强的氢氧化钾对生产设备耐腐蚀能力要求较高的不利因素，减少了生产设备制造成本，生产成本降低，有利于成本控制，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明