[发明专利]9（11）-孕甾烯-16α;17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了9(11)‑孕甾烯‑16α,17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入9(11)‑孕甾烯‑16‑羟基‑3‑甲氧基‑20‑酮，环丁烷溶液，控制搅拌速度,控制溶液温度，加入二甲基亚砜，继续反应；然后加入硝酸钠溶液，氧化钴粉末，控制溶液温度继续反应,加入草酸溶液调节pH，用氯化钾溶液洗涤,用庚醇溶液洗涤,在己醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品9(11)‑孕甾烯‑16α,17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及9(11)-孕甾烯-16α,17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法。

背景技术

9(11)-孕甾烯-16α,17α-环氧-3β-醇-20-酮主要用于作为激素中间体，用于合成倍他美松药物。倍他美松药物具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，抗炎作用较地塞米松、曲安西龙、氢化可的松等均强，可以减轻和防止组织对炎症的反应，消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现。现有合成方法大多采用双烯酮酸酯、甲醇、氢氧化钠、双氧水等原料做反应物，反应原料甲醇有毒，甲醇蒸汽对呼吸道粘膜有强烈刺激作用，主要作用于神经系统,具有明显的麻醉作用,可引起脑水肿，其麻醉浓度与LC较接近,故危险性较大，对视神经和视网膜有特殊的选择作用，易引起视神经萎缩。因此，对生产操作人员健康危害较大，不利于安全生产。反应原料氢氧化钠具有极强腐蚀性，其溶液或粉尘溅到皮肤上，可产生软痂，并能渗入深层组织，灼伤后留有瘢痕。而且反应原料氢氧化钠的强腐蚀性，对生产设备耐腐蚀要求较高，导致反应设备制造成本增加，不利于减少反应成本。反应原料双氧水属于中等毒性，经常接触容易患皮炎及支气管和肺脏疾病，中毒时会出现腹痛、胸口痛、呼吸困难、呕吐、体温升高、结膜和皮肤出血，个别可能出现视力障碍、痉挛、轻瘫，这对生产操作人员健康危害较大，不利于安全生产。上述这些因素都将导致这种合成方法存在许多不足之处，工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了9(11)-孕甾烯-16α,17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入9(11)-孕甾烯-16-羟基-3-甲氧基-20-酮，环丁烷溶液，控制搅拌速度310-340rpm,控制溶液温度至10-15℃，加入二甲基亚砜，继续反应50-70min；

B:然后加入硝酸钠溶液，氧化钴粉末，控制溶液温度至30-37℃，继续反应2-3h,加入草酸溶液调节pH至7-7.5，用氯化钾溶液洗涤30-50min,用庚醇溶液洗涤20-40min,在己醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品9(11)-孕甾烯-16α,17α-环氧-3β-醇-20-酮。

优选的，环丁烷溶液质量分数为20-25％。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为10-16％。

优选的，草酸溶液质量分数为10-14％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为15-21％。

优选的，庚醇溶液质量分数为60-66％。

优选的，己醚溶液质量分数为70-75％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：