[发明专利]布南色林工艺杂质的制备

说明书

本发明涉及一种布南色林工艺杂质的制备方法，通过1‑N‑Boc‑哌嗪与2‑氯‑4‑（4‑氟苯基）‑5,6,7,8,9,10‑六氢环辛烷并吡啶反应得到布南色林工艺杂质（式II），工艺简单，收率较高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及布南色林工艺杂质的制备。

背景技术

布南色林是新一代非典型抗精神分裂药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴安D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg。

在合成过程中所产生的工艺杂质和降解杂质对药物合成工艺的优化及质量控制研究都非常重要，所以对药物杂质研究非常必要。

本发明所涉及的就是在布南色林工艺开发中，非常容易的出现的杂质，结构如下：

。

发明内容

本发明属医药技术领域，具体涉及一种布南色林杂质的制备方法，通过1-N-Boc-哌嗪与2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶反应得到布南色林工艺杂质（式II）。

。

其中，本方法：

（1）2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式I)与1-N-Boc-哌嗪反应所使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、二氧六环、DMF、DMSO其中一种或几种；

（2）该反应温度为20-200℃；

（3）该反应中，2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式I)与1-N-Boc-哌嗪的摩尔比为1:1-1:10；

（4）2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式I)与催化剂摩尔比为1:1-1:2；

（5）该反应所用催化剂为KI或NaI；

(6) 该反应所用脱Boc试剂为HCl(gas)、TFA、KOH。

本发明具有合成方法简便，收率高的特点。本发明提供的制备方法可以为工艺中产品降解而产生的微量杂质提供标准对照品。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：

实施例1

向250mL三口瓶中加入2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式I)10g(34.5mmol)，KI 6.3g (38.0mmol), 1-N-Boc-哌嗪32.14g (172.6mmol),加热溶融，温度升至180℃，搅拌反应12h,TLC监控原料反应完全，降至30℃以下，向反应体系中加入甲醇100mL,搅拌溶解反应体系，并通HCl气2h后，浓缩除去甲醇，再加入水100mL,室温搅拌1h，抽滤得到粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到终产品为淡黄色固体8.2g（收率70%）。

实施例2

向250mL三口瓶中加入2-氯-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式I)10g(34.5mmol)，KI 11.5g (69.0mmol), 1-N-Boc-哌嗪19.3g (103.5mmol)，加入100mLDMF，升温回流，搅拌反应12h,TLC监控原料反应完全，降至30℃以下，搅拌并通HCl气2h后，将反应液倒入水300mL,大量固体析出，抽滤得到粗品，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到终产品为淡黄色固体9.4g（收率80%）。