[发明专利]一种磺达肝癸钠中间体的制备方法

权利要求书

1.一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

步骤(1)、使D-葡萄糖发生分子内的脱水缩合反应生成式6所示的化合物，

步骤(2)、使式6所示的化合物与乙酸琥珀酰亚胺酯在固定化南极假丝酵母脂肪酶催化下发生反应生成式5所示的化合物，

步骤(3)、使式5所示的化合物与甲苯磺酰氯在缚酸剂存在下反应生成式4所示的化合物，

步骤(4)、使式4所示的化合物在碱性条件下依次发生环合和脱乙酰保护反应生成式3所示的化合物，

步骤(5)、使式3所示的化合物与五乙酰基葡萄糖在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯存在下反应生成式2所示的化合物，

步骤(6)、使式2所示的化合物与苯甲醛，依次发生缩醛保护反应和脱双乙酰基反应制备得到式1所示的磺达肝癸钠中间体，

在所述步骤(6)中，使缩醛保护反应和脱双乙酰基反应在有机溶剂中、在混合酸催化下一步进行，所述混合酸由浓硫酸与对甲苯磺酸按质量比1︰0.1～5组成，其中浓硫酸是质量分数为70～98％的硫酸水溶液；所述混合酸与所述式2所示的化合物的投料质量比为0.2～1︰1，控制起始反应体系中的水与所述有机溶剂的体积比为0.01～0.02︰1，所述的有机溶剂由体积比88％～92％的DMF与8％～12％的甲苯组成；所述苯甲醛与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为0.2～0.8︰1，所述有机溶剂与所述式2所示的磺达肝癸钠中间体的投料质量比为2～20︰1。

2.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，所述的反应在-0.08～-0.1MPa的减压条件下、温度35～55℃下进行。

3.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，在缚酸剂存在下使D-葡萄糖与2-氯-1，3-二甲基咪唑盐酸盐在0～5℃反应生成所述式6所示的化合物。

4.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，使所述反应在30±1℃下进行。

5.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，将式5所示的化合物溶于有机溶剂中，加入吡啶，加入对甲苯磺酰氯，在20～25℃下反应，即可得所述式4所示的化合物。

6.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，控制反应体系中水的体积分数为3～6％，使所述环合和脱乙酰保护反应分阶段一步进行。

7.根据权利要求6所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，先使所述式4所示的化合物在甲醇钠的存在下、在20～25℃下发生环合反应，然后加水至反应体系中水的体积分数为3.5～5.5％，再在40～45℃下发生脱乙酰保护反应，即得所述的式3所示的化合物。

8.根据权利要求1所述的式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，使所述式3所示的化合物与五乙酰基葡萄糖在4A分子筛和三氟甲磺酸三甲基硅烷酯的存在下、在0～5℃下反应，即得所述的式2所示的化合物。