[发明专利]一种磺达肝癸钠中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，包括如下步骤：1)使D‑葡萄糖脱水缩合生成式6所示的化合物；2)使式6所示的化合物与乙酸琥珀酰亚胺酯在固定化南极假丝酵母脂肪酶催化下反应生成式5所示的化合物；3)使式5所示的化合物与甲苯磺酰氯在缚酸剂存在下反应生成式4所示的化合物；4)使式4所示的化合物在碱性条件下依次发生环合和脱乙酰保护反应生成式3所示的化合物；5)使式3所示的化合物与五乙酰基葡萄糖在三氟甲磺酸三甲基硅烷酯存在下反应生成式2所示的化合物；6)使式2所示的化合物与苯甲醛，依次发生缩醛保护反应和脱双乙酰基反应，即得；其制备步骤少、选择性好、转化率高、操作简单，适于大规模生产。

技术领域

本发明属于糖化学领域，应用于精细化工、医药化工行业，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠是一种人工合成的肝素五糖类药物(英文名为fondaparinuxsodium)，是由法国Sanofi Winthrop Industrie研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂。化学结构式如下式a(用D、E、F、G、H分别代表从左至右的5个单糖)。

磺达肝癸钠全合成路线较长，反应步数由50步到超过70步不等。目前主要的构建策略为(D+EF)+GH和D+(EF+GH)两种，其中，如下结构(式b)是引入EF二糖片段的一个重要中间体。

而该重要中间体(式b)目前的合成策略中可以由下式c所示的化合物为原料制备得到。

现有技术中对中间体(式b、式c所示)的合成方法的相关报道中，发明专利US2016264609A1提及了一种合成方法：

其中式I由以下方法合成：

然而在此合成路线中，由式I必须经过两步反应才能得到式III(即上述式c所示的中间体)，其不仅副产物多、转化率低，而且多个反应步骤意味着需要增加更多的反应设备，以及需要更多的操作时间，不利于工业化大生产。

对于式Ⅳ所示的化合物，在发明专利US8461359B2中公开了一种由D-葡萄糖合成式Ⅳ所示的化合物的方法路线：

然而在此合成路线中，制备步骤繁多(10步左右)、选择性以及产率不理想，制备时间较长，难以满足现实需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其制备步骤少、选择性好、转化率高、操作简单，适于大规模生产。

为解决以上技术问题，本发明采用的一种技术方案如下：

一种式1所示的磺达肝癸钠中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

步骤(1)、使D-葡萄糖发生分子内的脱水缩合反应生成式6所示的化合物，

步骤(2)、使式6所示的化合物与乙酸琥珀酰亚胺酯在固定化南极假丝酵母脂肪酶催化下发生反应生成式5所示的化合物，

步骤(3)、使式5所示的化合物与甲苯磺酰氯在缚酸剂存在下反应生成式4所示的化合物，

步骤(4)、使式4所示的化合物在碱性条件下依次发生环合和脱乙酰保护反应生成式3所示的化合物，