[发明专利]苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途

说明书

本发明公开了一种由结构式(I)所示的一类新型苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，含有本发明苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物在制备GPR40激动剂、促进胰岛素释放、治疗和/或预防糖尿病及其并发症、治疗诱发获得性耐药导致治疗效果不佳的糖尿病及其并发症的药物中的作用。本发明还提出了式(I)所示的苯丙炔酸类小分子有机化合物的制备方法。本发明所述苯丙炔酸类小分子有机化合物具有很好的抗糖尿病作用，且引起低血糖的风险较传统药物更低。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一类苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途。

背景技术

糖尿病是世界上发病率最高的疾病之一，主要是由于胰岛素分泌缺陷或细胞对胰岛素不敏感导致，主要分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他类型的糖尿病。其中，II型糖尿病的患者最多，大约占总患者人数的90％(Prentki,M.；Nolan,C.J.TheJournal of Clinical Investigation 116(7),1802-1812.)。

目前市面上已存在的大部分治疗糖尿病的药物主要通过三种途径来调节血糖平衡。一是增强机体对胰岛素的敏感性(例如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物)，二是减少肾葡萄糖的重吸收(如钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂)，三是提高胰腺β细胞的胰岛素分泌(胰岛素促分泌素，包括磺酰脲类，格列奈类药物和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物)。在过去的几年里，GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂逐渐受到科研工作者的青睐(这类化合物可以抑制GLP-1降解)，靶向于GLP-1受体的药物受到极大欢迎，因为它们不像磺脲类和格列奈类药物那样促进胰岛素分泌但不考虑血液内的葡萄糖浓度，这类药物只在体内血糖高于正常水平时才会刺激胰岛素分泌，因此大大降低了因用药引起低血糖的风险。但是，上述各类药物仍存在很多不足。例如双胍类药物会产生肠胃不适的副作用；磺酰脲类和格列奈类药物会导致低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类药物会使部分患者出现水肿和骨折风险增大的不良后果；GLP-1类似物药物稳定性不佳且价格昂贵，经常伴有胃肠道不良反应，而且这种多肽类药物只能进行皮下注射给药，给药过程痛苦导致患者依从性差；而根据GLP-1作用机制研发的DPP4抑制剂需要抑制GLP-1降解来实现其药理学活性，由于其作用机制的原因导致大多数该类药物药效不高，需要和其他的降糖药进行联合用药(Ahren,B.Nat Rev Drug Discov 2009,8(8),679-679；Salheen,S.M.；Panchapakesan,U.；Pollock,C.A.；Woodman,0.L.Pharmacological Research 2015,94,26-33；Ommen,E.S.；Xu,L.；O'Neill,E.A.；Goldstein,B.J.；Kaufman,K.D.；Engel,S.S.Diabetes Ther2015,6(1),29-40.)。