[发明专利]含1;2;4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用

说明书

本发明公开一种含1,2,4‑三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用。具有通式(I)的结构。通式(I)所示的含1,2,4‑三嗪酮的鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐具有抗肿瘤作用。体外细胞活性实验证明，本发明所涉及的含1,2,4‑三嗪酮的鬼臼毒素衍生物对人慢性髓系白血病细胞K562、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF‑7具有良好的抑制作用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

技术领域

本发明涉及新的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

鬼臼毒素是一类具有2,3-丁丙酯-4-芳基四氢萘骨架的天然产物，主要从小蘖科鬼臼属植物的根、茎中分离得到，具有显著的抗肿瘤等活性。然而鬼臼毒素会导致较为严重的不良反应，如损伤正常细胞、引起胃肠不适等，使其作为抗肿瘤药物受到了很大的应用限制，未能在临床使用。因此，为了提高活性以及降低毒副作用，以鬼臼毒素为先导化合物的结构修饰与改造研究得到了人们的广泛关注，得到了大量的结构类似物，并发现了一些具有较低毒副作用，同时保持了较强抗肿瘤活性的衍生物，如目前临床上广泛应用于小细胞肺癌、淋巴癌、睾丸癌、儿童白血病、乳腺癌、前列腺癌等治疗的抗肿瘤药物依托泊苷(etoposide，VP- 16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)等，同时还有一些鬼臼毒素衍生物正处于临床和临床前研究阶段。然而，依托泊苷和替尼泊苷等新颖的鬼臼毒素类抗肿瘤药物仍然存在毒副作用较大和易产生耐药等现象，因此人们对鬼臼毒素的研究仍未停止。利用计算机辅助药物设计的分子对接技术研究，鬼臼毒素结构中C-4位是一个适宜进行修饰和改造的位点，其能够容纳较大的芳基，烷基等取代基团，在所引入的取代基中适当增加氢键受体和氢键供体能够通过分子间氢键与生物大分子的氨基酸残基作用，从而有利于提高与作用靶点的亲和力，进一步增强抗肿瘤活性(J.Med.Chem.2012,55,6724；Science.2011,333,459)。

发明内容

本发明目的在于设计并合成一系列新的含有三嗪酮结构的鬼臼毒素类衍生物，在鬼臼毒素分子骨架的C4位引入新的官能团，从而进一步增强其抗肿瘤活性，达到更好的治疗效果。抗肿瘤活性表明，该衍生物对肿瘤细胞株K562、Hela、MCF-7具有明显的抑制活性。

本发明采用的技术方案是：本发明提供的一种含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下通式(Ⅰ)的结构：

其中：

R为H或甲基。

Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-5个相同或不同的R₁所取代。