[发明专利]1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种如式(I)所示的1,1a,6,6a‑四氢环丙并[a]茚‑1‑胺衍生物及其制备方法与应用。本发明提供的1,1a,6,6a‑四氢环丙并[a]茚‑1‑胺衍生物对LSD1具有较好的抑制活性，同时对单胺氧化酶和LSD2等同源酶有较好的选择性，有望发展为急性髓系白血病等疾病的治疗药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是造血组织中出现的异质性恶性肿瘤，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。AML的患病率为每10万人3.8例，在65岁以上的成年人中增加至每10万人17.9例。AML的标准治疗范例在40多年内变化不大，依赖常规细胞毒性药物，通过1-2周期的“诱导”化疗诱导缓解，诱导包括蒽环类与阿糖胞苷的组合，一些研究方案已经并入了第三种试剂，最常见的是硫鸟嘌呤或依托泊苷，但没有明确的总体生存优势。AML型化疗带有实质性毒性特征，最显著的是严重的骨髓毒性。

近年来通过对AML分子生物学的研究，发现了新的药物靶点，赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)。LSD1是2004年施杨课题组确定的第一个组蛋白去甲基化酶，由852个氨基酸组成，序列结构显示形成三个结构域：N端SWlRM(Swi3p、Rsc8p和Moira)结构域，C端胺氧化酶(Amine oxidase like,AOL)结构域和中心定位的Tower结构域。LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶家族成员，能特异性去除H3K4和H3K9的单、双甲基，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过程。

LSD1已被报道为急性髓性白血病中的潜在药理学靶标。研究发现LSD1在90.4％的急性骨髓性白血病(AML)病例以及所有难治性AML的病例的骨髓中均过表达，而仅有4.7％的病例完全缓解。使用人MLL-AF9白血病的小鼠模型，Harris等证明LSD1作为MLL白血病中分化阻断的关键效应物，促进LSC(Leukemic stem cells)干性的维持，同时抑制其分化和凋亡。利用SiRNA和LSD1抑制剂分别处理，能够明显地下调LSD1水平，可促进LSC中的单核细胞向巨噬细胞分化，并进一步诱导凋亡的产生，从而起到抑制AML的效果(Harris WJetal.Cancer Cell,2012,21(4):473-487)。Binda等报道鼠急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞对LSD1抑制剂较敏感，并描述了LSD1抑制剂与全反视黄酸(ATRA)协同作用于APL细胞诱导造血干细胞分化和减少肿瘤细胞迁移(Binda C etal.J.Am.Chem.Soc,2010,132(19):6827-6833)。

目前研究的小分子LSD1抑制剂主要包括反苯基环丙胺类，多胺类，嘧啶-硫脲类，苯甲酰肼类，嘧啶类等。其中苯基环丙胺是研究最多的一类抑制剂，存在的缺点是抑制活性低，对单胺氧化酶和LSD2等同源酶的选择性不好。

发明内容

本发明以苯基环丙胺为母体，通过构象限制和结构修饰，提出一种结构新颖，对LSD1抑制活性高，且对LSD1同源酶选择性高的抑制剂1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物。

本发明提供的1,1a,6,6a-四氢环丙并[a]茚-1-胺衍生物，其结构如下式(I)所示：

其中，R₁选自氢原子、溴原子、芳基、卤代芳基或羟基取代的芳基；

R₂选自氢、取代芳环、吡啶、哌啶、氮杂环丁烷或环己二胺；

优选地，R₁选自氢原子、苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基；

R₂为氢或以下基团：