[发明专利]鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物及其应用

说明书

本发明提供了鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物或其可药用盐，其制备方法、包含所述衍生物或其可药用盐的药物组合物，以及所述衍生物或其可药用盐在制备预防或治疗高血氨症或肝病尤其是肝性脑病的药物中的用途。试验结果明确显示，本发明所述鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物在给药后可显著降低血氨浓度，且起效较LOLA快，并可明显改善TAA诱发的大鼠肝损伤后继发的记忆障碍，说明所述二肽的酰化衍生物对于高血氨症或肝病尤其是肝性脑病具有一定的治疗效果。

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言涉及鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物，其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物，以及所述衍生物在制备预防或治疗高血氨症或肝病尤其是肝性脑病的药物中的用途。

背景技术

肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)是一种发生于多种临床条件例如急性或慢性肝病和自发性门体静脉分流中的复杂神经性精神病症。在肝性脑病早期，会发生些微精神变化例如思维不集中、意识错乱和定向障碍。在严重的情况下，肝性脑病可导致木僵、昏迷、脑肿胀(脑水肿)和死亡。氨的蓄积被认为在肝性脑病和多器官衰竭(呼吸衰竭、心血管衰竭、肾衰竭)的进程中具有重要的作用。

对肝性脑病患者的通常疗法包括使氨浓度减小的方法。这些方法包括限制膳食蛋白质的摄入，给予乳果糖、新霉素、L-鸟氨酸L-门冬氨酸(L-ornithine-L-aspartate,LOLA)或苯甲酸钠，和清洁灌肠。

LOLA属于一种L-鸟氨酸和L-门冬氨酸的氨基酸复合盐，它是一种已上市的高血氨症治疗药物，可通过刺激谷氨酰胺的合成而降低血氨，是目前被证实较为有效的降低血氨静脉用药。然而，尽管LOLA对于肝硬化的患者降氨作用有效，但是对于急性肝衰竭的病人，其降氨作用并不好，可能是急性肝衰竭患者的体内存在鸟氨酸循环障碍，其降低的血氨只是氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，而谷氨酰胺在肾脏和肠道中能被谷氨酰胺酶催化重新分解生成氨，使得血氨回升。此外，文献(A critical analysis of studies assessing L-ornithine-L-aspartate(LOLA)in hepatic encephalopathy treatment.Soárez PC,etal.Arq Gastroenterol,46(3),241-247,2009年)表明，尽管该药可降血氨，但没有足够的证据证明其对HE有效；而美国肝病研究协会和欧洲肝脏研究协会2014实践指南(2014Practice Guideline by the American Association for the Study of LiverDiseases and the European Association for the Study of the Liver)也并不推荐LOLA用于HE的治疗。

另有文献显示，L-鸟氨酸苯乙酸盐(Ornithine phenylacetate,OP)对治疗HE尤其是降低血氨和减弱脑水肿有相当良好的疗效。目前，OP用于治疗HE的二期临床研究已经结束，用于治疗急性肝衰竭的二期临床研究正在进行中。

近年来对活性小分子肽的研究发现，与氨基酸运输体系相比，小分子肽具有吸收快速、生物利用效率高、耗能低、不易饱和等特点。

现有技术未公开鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物，也未公开其在制备预防或治疗高血氨症或肝病尤其是肝性脑病的药物中的用途。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状提供具有高血氨症或肝病尤其是肝性脑病预防与治疗活性的鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物，其制备方法，其医药用途以及包含其的药物组合物。

本发明的第一方面在于提供鸟氨酸与门冬氨酸二肽化合物的酰化衍生物，所述鸟氨酸为L-鸟氨酸，所述门冬氨酸为L-门冬氨酸，所述酰化衍生物为苯乙酰化或苯丁酰化衍生物，所述二肽化合物优选为如下式(I)化合物，所述酰化为式(I)中的伯氨基被单酰化或多酰化，或者仲氨基被单酰化：