[发明专利]一种高纯(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的产品纯度低的问题，提供一种高纯(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇的制备方法，包括在含有葡萄糖杂质的(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇盐酸盐中加入路易斯酸和丙酮，反应使形成葡萄糖双异丙酮叉，过滤得到(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇盐酸盐；再加入醇溶剂中，调pH值至中性，过滤除去无机盐，收集滤液再经后处理，得到固体产物(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇。本发明能够有效除去葡萄糖杂质，提高产物的纯度，使纯度达到99％以上。

技术领域

本发明涉及一种高纯(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，由礼来公司2004年8月3日将其推向市场，之后销售额一路突飞猛进，创造了继“百优解”之后抗抑郁药销售市场的另一个传奇。

然而，在合成度洛西汀的过程中，(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇作为合成度洛西汀的关键中间体，其合成工艺的好坏直接影响着度洛西汀的产品质量和成本。现有的大部分文献报道主要分为两类：第一类是以乙酰噻吩、三聚甲醛和二甲胺盐酸盐为原料，通过Mannich缩合、还原、去甲基得到。第二类是通过以乙酰噻吩、三聚甲醛和甲胺盐酸盐为原料，此工艺简单、成本较低。近几年来，文献主要集中报道第二类方法为主，尤其是集中于如何将度洛西汀中间体3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙酮直接手性还原得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇，主要采用不对称催化剂和酶催化剂。但是，前者采用不对称催化剂的方式存在价格昂贵，成本较高，不利于工业化生产；而后者酯催化的方式具有成本低和反应温和的优势，具有潜在的工业化生产价值。

但是，另一方面，由于采用酶催化剂进行酶还原反应中一般以水为溶剂，往往需要加入葡萄糖作为酶催化反应的辅助剂，反应结束后，得到含有目标产品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或盐酸盐和葡萄糖混合液，由于目标产品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或盐酸盐和葡萄糖均具有较好的水溶性，且在一般有机溶剂，如乙酸乙酯、氯仿等中溶解度极低，因而很难直接采用萃取的方法将产品与葡萄糖有效分离，这样就很难保证产品的纯度。因而如何在水相中将产品(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇或盐酸盐与葡萄糖进行分离就成为后处理中的关键，且还未见有文献报道此方面的分离方法。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种高纯(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制备方法，解决的问题是如何有效的除去葡萄糖提高产物的纯度。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种高纯(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在含有葡萄糖杂质的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇盐酸盐中加入路易斯酸和丙酮溶剂，加热进行反应使形成葡萄糖双异丙酮叉，过滤得到(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇盐酸盐；

B、将得到的(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇盐酸盐加入醇溶剂中，再用无机碱调pH值至中性，过滤除去无机盐，收集滤液再经后处理，得到固体产物式Ⅰ化合物(S)-3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)丙醇；