[发明专利]一种含乳糖的粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种质子泵抑制剂的粉针剂及其制备方法和用途，具体涉及了一种右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法和用途。

背景技术

艾普拉唑钠(Ilaprazole Sodium)，化学名称为5-(1氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(Ilaprazole，IY-81149，依立拉唑)是于1988年发明的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获得专利授权。由于艾普拉唑的毒副反应、安全性和疗效均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(5mg艾普拉唑的疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。

中国专利200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐。大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明右旋艾普拉唑跟艾普拉唑消旋体相比更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑运用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。

CN102038648B公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，其应用于不能口服的重症患者，如消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等情况。专利CN105982866A、CN105769777A、CN105769778A也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。

对于粉针剂的研究，最重要的是尽可能降低杂质含量。粉针剂的杂质来源有两种，一种是在原料药制备过程中由于使用反应溶剂、各种纯化方法产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响；另一种是降解杂质，随着保存时间延长其含量有可能会增加，这是影响粉针剂质量稳定的重要因素。

经长期研究发现，右旋艾普拉唑钠中的降解杂质(杂质B)(见下式Ⅰ)会随着保存时间增加而含量增大从而影响粉针剂稳定性，而消旋体艾普拉唑钠中虽然有上述杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量不会大幅度增加。而且，上述专利中涉及的粉针剂并没有解决上述问题，因此需要重新设计一个不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。

发明内容

本发明的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂对加入的辅料进行了筛选，从乳糖、甘露醇、EDTA-2Na、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中选出乳糖，发现乳糖的加入及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的杂质B含量。

本发明的目的在于，提供一种性质稳定、具有良好治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。

本发明的上述目的是通过采用以下技术方案来实现的：

一种右旋艾普拉唑钠盐的冻干粉针剂，按照重量份数计，所述冻干粉针剂包括右旋艾普拉唑钠1份，乳糖2-4份。

优选地，右旋艾普拉唑钠1份，乳糖3份。

优选地，所述冻干粉针剂还包括无机碱。

在上述的粉针剂中，无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是用来调整pH值的，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液pH值维持在9.10-12.0即可。优选地，pH值维持在11.5-12.0，更有利于达到本发明的技术效果。

无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、或磷酸氢二钠等中的一种或多种。优选地，无机碱为氢氧化钠。无机酸可选择盐酸等。

在上述粉针剂中，还可以包括：木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中一种或几种。

具体地，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸在上述的粉针剂中的重量体积份数(g/ml)比可以为：木糖醇1.0％－2.0％；葡萄糖0.5％－3.0％；右旋糖酐1.0％－2.0％；乳糖1.0％－1.8％；蔗糖0.8％－1.2％；山梨醇0.8％－1.2％；甘氨酸1.0％－1.5％。

本发明的另一个目的在于，提供制备上述粉针剂的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将注射用水预冷至25℃以下；

(2)加入配方量的乳糖，用无机碱调节pH至9.10-12.0；

(3)加入配方量的右旋艾普拉唑钠，充分溶解后，继续加入注射用水，用无机碱调节pH至9.10-12.0；

(4)溶液经过滤膜过滤后冻干。