[发明专利]GPR1基因在诊断或治疗骨生长或骨质异常疾病的应用

说明书

本发明涉及GPR1基因在诊断或治疗骨代谢相关疾病的应用，具体公开了一种GPR1基因或GPR1蛋白作为药物靶点在筛选和/或制备预防和/或治疗骨代谢疾病药物中的用途，以及GPR1的激动剂在制备预防和/或治疗骨代谢疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及GPR1基因在诊断或治疗骨生长或骨质异常疾病的应用。

背景技术

G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，GPCR)是一类与G蛋白有信号连接，具有7次跨膜螺旋结构的膜受体，是迄今为止发现的最大的受体超家族，家族成员约有1000种。GPCR激活可启动一系列信号途径，包括G蛋白、β-arrestin、寡聚化和内化，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。GPCR介导的信号通路参与包括神经精神系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病和免疫性疾病等四大类重大疾病发生发展过程。目前著名上市药物如奥氮平、氯雷他定、雷尼替丁、替加色罗、普萘洛尔等都是以GPCR为作用靶点的，以GPCR为靶点的药物开发无疑是当今药物研究最重点之一，但是GPCR在抗骨质疏松药物上的应用目前并没有报道。

G蛋白偶联受体1(G-protein-coupled receptor 1，GPR1)，是脂肪因子Chemerin的受体之一，属于G蛋白偶联受体家族。本发明利用基因敲除技术制备的全基因敲除小鼠(GPR1–/–)，发现小鼠发生严重的骨质疏松现象，深入研究发现GPR1基因的缺失促进破骨细胞数目增多，破骨细胞活性和抑制成骨细胞活性。针对GPR1信号通路在调控小鼠骨形成中的新发现，验证了G蛋白偶联受体家族在骨质疏松疾病上的新用途，为开发抗骨质疏松药物提供新的GPCR靶点。

据统计，目前全世界约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居世界常见病、多发病的第六位，世界卫生组织已将骨质疏松症列为三大老年病之一。而我国的骨质疏松症患者约有9000万人，占总人口的7％左右，50岁以上人群中，骨质疏松症总患病率为15.7％。随着老龄化进程加快，骨质疏松症发病率呈快速增长态势，已是世界上拥有最多骨质疏松症患者的国家。我国是一个人口大国，所面临的健康诉求尤为突出。随着我国经济的快速发展、生活方式的改变以及人口老龄化问题的不断加剧，重大疾病(如神经精神系统疾病、代谢性疾病、免疫性疾病、心脑血管疾病、肿瘤等)的发生和发展已经成为人民生活质量进一步提高的重要障碍，由此所产生的医疗费用及相关社会、经济等问题给个人、家庭和国家都带来沉重的负担。因此，开展重大疾病的发生、发展机制研究和创新药物的研发，进一步提高人民健康水平，是国民经济可持续发展、建设和谐社会的必然要求。

GPCR超家族是人类基因组中最大的蛋白家族，具有重要生理功能，也是药物研发的重要靶点体系。据美国《华尔街日报》统计，全球20种最畅销的药物中有12种靶向GPCR，每年的销售总额达500多亿美元。进一步开展和加强与GPCR密切相关的基础研究、临床转化研究和新药研发，不但意义重大而且非常迫切。GPCR及配体的结构与功能研究将为蛋白质科学领域的基础研究带来新的突破，为重大疾病诊断与治疗提供新的靶点和方法。

由于GPCR处于细胞内外信号转导的起始步骤，并介导多种多样的生理功能，其分布和表达量，甚至激活程度的差异以及功能失调均可导致各种重大疾病的发生和发展。例如，趋化因子受体的功能失调会导致免疫性疾病，甚至肿瘤的发生和转移。又如，β细胞表达众多GPCR，包括促胰岛素分泌的肠促胰岛素激素类GPCR，如GLP-1R和GIP-R等；胰岛脂类GPCR，如GPR40和GPR119等；胰岛多效肽类GPCR，如胰高血糖素(Glucagon)受体和脑肠肽(Ghrelin)受体等。这些受体的功能失调可能导致胰岛素分泌的不足，最终导致糖尿病等代谢性疾病的发生。再如，人体的心血管功能受GPCR的密切调控，中枢和外周神经系统对心血管系统功能的控制是通过交感和副交感神经实现的，而二者分别释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱，又分别与肾上腺素受体和毒蕈碱受体结合引起心血管效应。此外，缓激肽、组胺、内皮素、腺苷及降钙素等也分别作用于特异的受体发挥局部体液调节的作用。