[发明专利]一类五元六元杂环化合物及其制备方法和治疗肿瘤的用途

说明书

本发明涉及一种通式(I)化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。所述通式(I)化合物中，X为‑芳基‑、‑杂芳基‑、‑杂芳基‑杂芳基‑、‑杂环基‑；R₁相同或不同，独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、卤素、氨基、磺酸基、硝基、‑CN、‑CO‑R、‑CO‑OR、‑O‑R、芳基、杂芳基、杂环基，其中R为C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基；R₂相同或不同，独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基。本发明化合物可用于治疗肿瘤。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类五元六元杂环化合物及其制备方法和治疗肿瘤的用途。

背景技术

肿瘤是一个异质性的组织，基础医学研究认为肿瘤的生长是肿瘤组织中一小部分具有干细胞性质的肿瘤细胞增殖分化的结果，由此提出了“肿瘤干细胞假说”：肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)增殖过程中发生不均一分裂，一个CSC分裂形成一个新的CSC和另一个可最终分化成包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持CSC数目稳定并产生肿瘤。CSC数目极其稀少，其成瘤能力较普通肿瘤细胞高数百倍，是肿瘤发生、发展与维持的基础。

目前研究认为CSC与成体干细胞有相似，两者都具有分化和自我复制能力。但与成体干细胞不同的是，CSC的自我复制能力是一种不受限的自我生长。肿瘤抑制因子PTEN失活以及下游调控的PI3K/AKT信号通路的异常在许多类型的肿瘤中均有发现，比如T-ALL。

传统的化疗药物的开发主要是筛选能杀灭分裂中肿瘤细胞的化合物。肿瘤干细胞理论认为，虽然根除非肿瘤干细胞可达到肿块缩小的目的，但只要存在CSC，肿瘤就仍可复发，不可能治愈，所以肿瘤治疗的焦点是杀伤CSC。但是CSC通常处于静止状态，只是在增殖时才开始快速分裂产生子细胞。所以按照传统方法筛选出来的肿瘤治疗药物与杀灭CSC的要求差异巨大。

科学界希望通过分析CSC与相应成体干细胞基因表达特征的不同，利用这种差异，可能会出现既直接针对CSC，又能保护成体干细胞的治疗手段。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童常见的恶性肿瘤，是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞的恶性肿瘤性疾病。根据ALL的免疫表型分为B细胞型、T细胞型及T/B混合型，其中T细胞型(T-ALL)占ALL的15-25％。随着白血病发病机制、化疗方案、特异靶向治疗和造血干细胞移植等研究的不断深入，ALL的治愈率显著提高，长期无病存活率已达70-80％，但仍有20-30％的患儿复发而导致治疗失败。其中，T-ALL发病时年龄偏大，初诊白细胞数常大于50×10⁹/L，肿瘤负荷较高，病情进展迅速，且易发生纵膈及中枢神经系统浸润，具有不同于B-ALL的独特的临床、免疫学、细胞遗传学和分子生物学特点：细胞突变快，细胞凋亡率低，残留白血病克隆多，决定了它易复发(高达30％以上)且复发早，预后不良，与B-ALL相比总体预后较差。

发明内容

本发明目的是提供一种用于治疗肿瘤的通式(I)化合物及其制备方法。

本发明的又一目的是提供上述通式(I)化合物用于治疗肿瘤的用途。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，

其中，

X为-芳基-、-杂芳基-、-杂芳基-杂芳基-、-杂环基-；