[发明专利]一种双氯芬酸钠的合成方法

说明书

本发明涉及一种双氯芬酸钠的合成方法，其合成路线为其中，化合物A中的X为Cl、Br或I，M为Me、Et或Pro；缩合反应所用的催化剂为CuI、CuBr、CuBr₂或CuF₂；反应所用糖配体为D‑氨基葡萄糖盐酸盐、葡萄糖、壳聚糖、D‑半乳糖和L‑阿拉伯糖。本发明所述的双氯芬酸钠的合成方法，产品纯度高达98%以上，两步总收率高达90%以上，收率高；采用D‑氨基葡萄糖盐酸盐替代价格高昂，环境污染大的8‑羟基喹啉等配体，降低了生产成本的同时也减轻了对环境的污染。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种非甾体强效消炎镇痛药双氯芬酸钠的合成方法。

背景技术

双氯芬酸钠，又称双氯灭痛, 其化学名为2-(2, 6-二氯苯氨基)苯乙酸钠，是由瑞士汽巴-嘉基公司研制，并于1974年上市的一种非甾体强效消炎镇痛药，用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、术后疼痛和各种原因引起的发热等。

其合成路线主要有:①邻卤苯甲酸与2, 6-二氯苯胺缩合得2-(2, 6-二氯苯氨基)苯甲酸，再用重氮甲烷或氰化钠等为碳源，增加一个碳原子得到产物；②1-(2,6-二氯苯基)吲哚-2, 3-二酮，经选择性还原，去除3位的羰基，然后碱性水解得到产物；③邻卤苯乙酸或其衍生物与2, 6-二氯苯胺经缩合等步骤得到产物④2, 2, 6, 6-四氯环己酮与邻氨基苯酸缩合形成希夫碱, 经脱卤化氢、芳构化，形成产物等多种路线。在其多种制备方法中，由邻氯苯乙酸和2, 6-二氯苯胺合成较为简便，但文献报道该路线的收率都在42. 5%以下。正如Ullmann反应一直存在的问题，反应时间长，收率低，并且需要用到较为昂贵的催化剂及配体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产成本低，反应收率高，环境污染小等优点，更加适合工业化生产的双氯芬酸钠的合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于合成路线为

其中，化合物A中的X为Cl、Br或I，M为Me、Et或Pro；缩合反应所用的催化剂为CuI、CuBr、CuBr₂或CuF₂；反应所用糖配体为D-氨基葡萄糖盐酸盐、葡萄糖、壳聚糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖。

作为本发明的优选，化合物A中的X为I。

作为本发明的优选，所述的化合物A中的M为Me。

作为本发明的优选，所述的催化剂为CuI。

作为本发明的优选，反应所用糖配体为D-氨基葡萄糖盐酸盐。

一种双氯芬酸钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂、配体和无机碱存在下，使化合物A和化合物B在溶剂中进行缩合反应制得化合物C；反应温度为60~140℃，反应时间为4~18h，反应结束后，加入乙酸乙酯，离心分离后取上层液，浓缩干燥得化合物C；

(2)步骤(1)中得到的化合物C用溶剂溶解后，加入NaOH水溶液进行水解反应，反应温度为40~90℃，反应时间为5~30h，反应结束后，减压蒸出溶剂，残留物用水加热溶解，活性炭脱色，抽滤，滤液于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色结晶性粉末双氯芬酸钠。

步骤（1）中所述的溶剂是DMSO：H₂O=1：1、DMF：H₂O=1：1或THF：H₂O=1：1。

步骤(1)中所用化合物A、化合物B、催化剂、糖配体和无机碱的投料摩尔比为1：1：0.02~0.2：0.02~0.2：1~3。

步骤(2)中所用化合物C和NaOH的投料摩尔比为1：1~5。