[发明专利]一种淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体及其制备方法和应用，所述纳米脂质体包括淫羊藿苷、磷脂酰胆碱、胆固醇和增溶剂，所述淫羊藿苷、磷脂酰胆碱、胆固醇和增溶剂的质量比为6～20:100～120:20～30:10～80，所述纳米脂质体的粒径小于80nm。本发明将淫羊藿苷制备成纳米脂质体这一剂型，并控制粒径小于80nm使其具有较好的骨组织被动靶向性。另外通过骨靶头的修饰作用使其具备主动靶向性；通过聚乙二醇衍生物的修饰作用使其具备长循环特性。本发明提供的纳米脂质体具有较好的靶向性，既能负载淫羊藿苷改善其溶解性和吸收问题，又能控制淫羊藿苷的体内过程，具有缓释控释的效应。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

从中药中研制开发高效、低毒、无副作用的防治骨质疏松症的新药已成为热点。我国淫羊藿药用资源极其丰富，淫羊藿苷（Icariin, ICA）作为其代表性黄酮成分具有很高的药用价值。但是，由于淫羊藿苷的水溶性差，生物利用度低，限制了其进一步的临床应用。

淫羊藿苷的水溶性差，25 ℃下在水中的平衡溶解度为15.04 mg/L，表观油水分配系数为77.31[中华中医药杂志. 2008, 23(9):777-779]。大鼠体内的药代动力学研究显示淫羊藿苷口服吸收差，生物利用度低，高剂量淫羊藿苷溶解性显著降低，难以经胃肠道粘膜吸收[中国药学杂志.1999, 34(1):33-36]。此外，淫羊藿苷吸收快，首过效应明显，消除迅速，分布广泛而无靶向性，为了维持疗效需要增加给药次数和给药时间，给患者带来诸多不便。

目前没有淫羊藿引起显著毒副作用相关报道，但长时间使用仍会带来一些不利影响，包括头晕、呕吐、口干、鼻衄等。淫羊藿在较高剂量下对中国仓鼠卵巢细胞CHO和肺细胞CHL均表现出一定细胞毒性[癌变畸变突变. 2006, 18(6):439-422]。因此，水溶性差可能是影响淫羊藿苷肠吸收的原因之一，而长时间、大剂量给药可能带来的不良反应限制了其进一步的临床应用。如何解决淫羊藿苷的溶解性问题等问题，提高其生物利用度，使其更好的发挥对骨质疏松的治疗和预防作用具有很大的现实意义和广阔的市场前景。

骨组织具有硬度大、渗透性差和生理生化过程特殊等特点，一般给药途径很难使药物在骨组织富集并转运至病灶部位。通常需要全身给药，增加剂量才能使药物在骨组织中达到有效治疗浓度，这不仅降低了药物的治疗指数，而且也会在患者的非骨组织或器官引起较为严重的不良反应。

纳米脂质体(Nanoliposome) 是近年研究较多的一种剂型，制备简单、应用方便。由于其结构类似于生物膜，可包封水溶性和脂溶性药物，靶向性强，具有减少药物剂量、降低毒副作用、缓慢释放、降低体内消除速度、提高稳定性、适合多途径给药等特点。被动骨靶向给药途径是指借助于骨组织中特殊的巨噬细胞，可以使血液循环中的一些微粒和小细胞进入骨髓。粒径小于100 nm 是微粒通过骨髓-血液屏障的关键因素，而被动骨靶向纳米给药系统的平均粒径约为10～100 nm，能顺利抵达骨病变部位，从而有效提高治疗效果，降低不良反应[Gastrointest Endosc Clin N Am. 2006, 16(1):99-110]。

因此，开发一种提高淫羊藿苷吸收好、生物利用度高、具有较好的被动骨组织靶向性，可明显改善骨质疏松症的淫羊藿苷药物具有重要的研究意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中淫羊藿苷吸收差、消除迅速、不适合长时间给药且无靶向性的缺陷，提供一种淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体。本发明提供的纳米脂质体药剂量大幅降低、生物利用度显著提高，且给药时间间隔延长、具有一定的缓释作用和较好的骨组织的靶向性。

本发明的另一目的在于提供上述淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述淫羊藿苷骨靶向纳米脂质体在制备骨质疏松症药物中的应用。