[发明专利]一种合成胞嘧啶的方法

说明书

本发明公开了一种合成胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以3‑羟基丙烯腈钠盐为原料，先与氨反应生成氨基丙烯腈，接着与碳酸酯反应得到中间体，然后在DBU或DBN存在下，与氨反应后生成胞嘧啶。整个过程仅需三步反应，避免了尿素的使用，工艺条件适合工业化放大。

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成胞嘧啶的方法。

背景技术

胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基嘧啶，CAS号：71-30-7，分子式为C4H5N3O，是核酸(DNA和RNA)中的主要碱基组成成分，作为非常重要的医药中间体, 可以用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶和拉米夫定等药物。目前文献报道的方法有以下几种：

第一类：以嘧啶为原料

1.1 Davidson等用尿嘧啶氯化生成2,4-二氯嘧啶，再氨解得到2-氨基-6-氯嘧啶（40%）和2-氯-6-氨基嘧啶（60%）的混合物，分离得 2-氯-6-氨基嘧啶,水解后得到胞嘧啶，收率20%。Hilbert等简化了该混合物的分离方法，采用该混合物和甲醇钠反应，生成对应的甲氧基嘧啶的混合物, 对得到的异构体热水重结晶，很容易分离得 2-甲氧基-6-氨基嘧啶, 接着酸化制备胞嘧啶。

1.2 Wheeler等将2-巯基-6-嘧啶酮氯化、氨解得到相应的 2-巯基-6-氨基嘧啶，最后酸化得胞嘧啶盐酸盐。该法操作繁琐，酸化产生硫醇。Hitchings等由硫脲嘧啶和氨水密闭反应，得到的2-巯基-4-氨基嘧啶再和氯乙酸回流得到 2-羧甲硫基-4-氨基嘧啶，最后水解生成胞嘧啶，总收率可达 60%。反应过程中产生大量的副产物, 对环境污染严重。

第二类：Pinner 合成法

2.1 大上成美等采用腈乙酸乙酯与尿素反应得到5-甲酸乙酯胞嘧啶，随后水解生成5-甲酸胞嘧啶，接着在喹啉溶液中加入无机铵盐, 加热脱羧基得胞嘧啶，收率约60%。根据需要, 可加入铜粉或含铜化合物催化。该法虽然路线较长,但原料易得, 操作简单，仍然有一定的应用前景。

2.2 Bendich等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在叔丁醇钠的叔丁醇溶液中合环，加浓硫酸生成胞嘧啶硫酸盐。然后将硫酸盐溶于热水，加入氨水，再用冰醋酸调pH 至中性，重结晶得胞嘧啶晶体，收率为 56%。 Tarsio等采用3-乙氧基丙烯腈和尿素在上述同样条件下制得胞嘧啶，收率为44%。这两个合成方法中，胞嘧啶硫酸盐的溶解度和胞嘧啶相似, 重结晶分离得到的胞嘧啶中含有明显量胞嘧啶硫酸盐杂质，需要反复多次重结晶才能得到纯度较高的胞嘧啶，操作过于繁琐。

2.3 Peeters等采用3-乙氧基丙烯腈和 3,3-二乙氧基丙烯腈混合物和尿素在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中直接合环制得胞嘧啶，收率不超过62%，若用低碳醇钠的醇溶液，收率则更低。

2.4 Loquai Helmut等先将尿素制成单钠盐，然后再和氰基混合物合环生成胞嘧啶，合环反应可用甲醇钠的甲醇溶液，收率达到70%。但尿素单钠盐的制备要求尽可能的除去醇，这需要对工艺和设备进行很大的投入。同时对反应温度要求苛刻，若尿素碱金属盐分解则收率急剧下降。

2.5 Hillgers等从3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙烯腈混合物中分离得到3-乙氧基丙烯腈，然后和尿素在甲醇钠/异丙 醇溶液里反应制备胞嘧啶，收率为78%。Franz-Albert von Itter等用 3,3-二乙氧基丙烯腈和尿素在乙醇钠的二甲苯溶液里反应来制备胞嘧啶，溶剂可循环使用，收率可达77%。

2.6平川贵文等在甲醇溶液中，加入甲醇钠、尿素，搅拌后滴加3-乙氧基丙烯腈和/或 3,3-二乙氧基丙烯回流反应。然后用二甲苯替换体系中的甲醇，再向反应混合物中加适量的水，待分层后，取出含胞嘧啶碱金属盐的水层酸化，析出分离得胞嘧啶白色晶体，收率为 73%，纯度99.2%，可以直接作为药物生产的原料。