[发明专利]咪唑并哒嗪类IRAK4抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一种咪唑并哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和作为IRAK4抑制剂的用途。

背景技术

目前发现哺乳动物中有四个IRAK家族成员：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4。白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶-4(IRAK4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，包括一个中央激酶结构域和一个死亡结构域(DD)，其在Toll/IL-1受体(TIRs)的信号转导中起至关重要的作用(Janssens S，et al.Mol Cell.2003，11(2)，293-302)。当配体结合IL-1受体家族和Toll样受体后招募衔接蛋白髓样分化因子88(MyD88)，MYD88通过其死亡结构域的同型相互作用招募IRAK4，并激活其激酶活性，并通过与IRAK1相互作用激活并使其磷酸化，从而启动NF-κ B介导的转录激活信号。同时，TLR7，8，9信号可诱导激活转录因子IRF5，IRF7和l型INF的表达。IRAK4信号作为TLRs和IL-1受体家族的下游，在先天性免疫和获得性免疫中处于桥梁作用(Liu Y，et al.Clin Rev Allergy Immunol.2013，47，136-147)。在过表达的情况下，IRAK蛋白均参与介导NF-κ B和MAPK级联信号通路，然而只有IRAK1和IRAK4表现激活的激酶活性。同时IL-1诱导的NF-κ B信号激活不需IRAK1激酶活性但须要IRAK4的激酶活性(Li S，et al.Proc Natl Acad Sci USA99(8)，2002，5567-5572)。

用TLR2、TLR4或TLR9配体刺激IRAK4缺陷或者IRAK4敲除的小鼠模型，其体内的细胞因子表达水平明显降低(Lye E，et al.Eur J Immunol，2008，38(3)，870-876)，证明了包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮和炎症性肠疾病在内的一系列的疾病都与MyD88依赖性的TLR有关。IRAK4在TIRs的信号转导过程中扮演着及其重要的作用，但是IRAK4缺失的患者仅在婴幼儿期对于相当窄的抗菌谱(化脓性细菌)较容易表现感染，并且随着年龄的增长而不再容易发生感染(Cheng-Lung Ku，et al.J Exp Med.204(10)，2007，2407-2422)。从观察到的IRAK4缺失患者表型，表明特异性IRAK4抑制剂具有可观的临床安全性。

近期研究表明sirukumab与siltuximab这两款白细胞介素-6(IL-6)抑制剂能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁症状，这也为治疗抑郁症这种越发常见的疾病，提供了一种新的思路。而IRAK4抑制剂能有效降低IL-6的产生，从而IRAK4抑制剂亦能达到抗抑郁的作用。

增强的IRAK4表达和活性被认为与阿尔兹海默症有关。通过免疫组化分析，尸检阿尔兹海默症大脑组织的小胶质细胞和星形胶质细胞相较于正常情况存在IRAK4蛋白增加的现象。表明阿尔兹海默症患者中IRAK4蛋白激酶活性增加。体外研究显示，IRAK1/4抑制剂能减少小胶质细胞在脂多糖诱导下的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)分泌，以及IL-1β诱导的星形胶质细胞MCP-1和IL-6的分泌。同时小胶质细胞和星形胶质细胞体外摄取淀粉样蛋白β的能力不受IRAK1/4的影响。因此选择性抑制IRAK1/4能抑制促炎症反应且不影响胶质细胞摄取淀粉样蛋白，这就表明IRAK4信号通路是调节阿尔兹海默症中神经炎症的潜在靶点。(Hoozemans.J.J.M.et al.，Clin.Cell.Immunol 2014，5：4)