[发明专利]一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法，包括如下步骤：S1、将瑞舒伐他汀叔丁酯溶液、氢氧化钠水溶液进行水解反应得到物质A的溶液；S2、将物质A的溶液、α‑苯乙胺进行成盐反应得到物质B；S3、将物质B的溶液、碘甲烷、碱性催化剂进行成酯反应得到瑞舒伐他汀甲酯。本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的瑞舒伐他汀甲酯纯度高，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙属于他汀类药物，于2003年在美国上市，商品名Crestor，其化学名为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)；(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙，具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。瑞舒伐他汀甲酯是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，因此研究其合成路线具有重要意义。

查阅现有的文献资料，关于瑞舒伐他汀甲酯的合成路线主要有以下几条：

合成路线一是美国专利US5260440介绍了一种通过用带有甲酯的侧链进行维悌希反应、氢氟酸脱保护、硼氢化钠还原直接得到瑞舒伐他汀甲酯。路线如下：

该路线原料中间体侧链难以获得，其合成路线长，各步中间体大部分为粘稠性液体导致分离纯度困难，该侧链的稳定性也较差，在对接维悌希反应的过程收率较低，立体选择性差。

合成路线二是中国专利CN105464636A使用瑞舒伐他汀叔丁酯在催化剂钛酸四异丙酯的催化下与甲醇反应，再经水解脱保得到瑞舒伐他汀甲酯。路线如下：

该路线所得的产物中有5％的内酯化产物，该副产物与甲酯难以分离纯化。

综上所述，目前关于瑞舒伐他汀甲酯的合成或因为原料成本高、反应收率低，或因为形成较多的难以除去的内酯化产物，使得上述路线难以实现工业化生产或工业化生产不具有竞争优势。因此，发明一种原料易得，反应路线简单，产品纯度好，反应收率高的瑞舒伐他汀甲酯的制备方法具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法，本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的瑞舒伐他汀甲酯纯度高，适合于大规模工业化生产。

本发明提出的一种瑞舒伐他汀甲酯的制备方法，所述方法包括如下步骤：

S1、将瑞舒伐他汀叔丁酯溶液、氢氧化钠水溶液进行水解反应得到物质A的溶液；

S2、将物质A的溶液、α-苯乙胺进行成盐反应得到物质B；

S3、将物质B的溶液、碘甲烷、碱性催化剂进行成酯反应得到瑞舒伐他汀甲酯。

优选地，S1的具体方法为：将瑞舒伐他汀叔丁酯溶液、氢氧化钠水溶液在0-50℃的温度下混合，在室温下反应，得反应液，调节反应液的pH至酸性，萃取，洗涤得到物质A的溶液。

优选地，S1中，瑞舒伐他汀叔丁酯溶液的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。

优选地，S1中，氢氧化钠水溶液的浓度为3-5mol/L。

优选地，S1中，反应的时间为1-7h。

优选地，S1中，采用氯化氢水溶液调节反应液的pH至酸性。