[发明专利]一种制备2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑氨基‑4＇‑氟‑二苯甲酮的方法，包括如下步骤：邻硝基甲苯与三氯异氰尿酸、四甲基哌啶氮氧化物、溴化钠进行氧化反应得到邻硝基苯甲酸；接着与碳酸三氯甲基酯进行酰氯化反应得到邻硝基苯甲酰氯；再与氟苯、三氯化铝进行傅克反应得到2‑硝基‑4'‑氟‑二苯甲酮；最后经氢气还原得到2‑氨基‑4＇‑氟‑二苯甲酮。本发明合成路线绿色环保，起始原料廉价易得，成本低，操作方便，适合工业化生产，收率高，制备得到的2‑氨基‑4'‑氟‑二苯甲酮纯度好。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种制备2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的方法。

背景技术

匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，是目前国际临床应用中降血脂效果较好的他汀类药物之一，具有高效、安全等特点，且具有良好的耐受性。2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮是用于生产匹伐他汀钙的关键中间体。

目前，关于2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成路线主要有以下几种方法：

路线一，以邻硝基苯甲酸为起始原料，经酰氯化反应、傅克酰基化、还原得到该产品，该路线虽然较短，但是酰氯化反应使用磺酰氯等产生污染性副产物等导致该反应在工业化放大存在环保问题；另一方面该路线的原料成本也相对较高，难以实现大规模工业化；

路线二，以邻苯二甲酸酐为起始原料，先与氟苯进行傅克酰基化反应得到对氟苯甲酰基苯甲酸，再经酰氯化反应，酰胺化反应、霍夫曼降解得到2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该反应虽然每步的收率高，但是所使用的试剂多，路线长，不利于工业化生产；

路线三，以茴香醚为原料，先以对甲苯磺酰氯对氨基进行保护，然后酰氯化得到酰氯，再与氟苯进行傅克反应脱保护基得到2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮，该路线长且总收率低。

由此可知，目前2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的合成路线或因为原料成本较高，或因为路线长、操作复杂，或因为收率低、对环境污染大等缺点使得他们工业化存在困难。因此选择一条新颖、绿色、环保、具有竞争优势的新的路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种制备2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的方法，本发明合成路线绿色环保，起始原料廉价易得，成本低，操作方便，适合工业化生产，收率高，制备得到的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮纯度好。

本发明提出的一种制备2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮的方法，包括如下步骤：邻硝基甲苯与三氯异氰尿酸、四甲基哌啶氮氧化物、溴化钠进行氧化反应得到邻硝基苯甲酸；接着与碳酸三氯甲基酯进行酰氯化反应得到邻硝基苯甲酰氯；再与氟苯、三氯化铝进行傅克反应得到2-硝基-4'-氟-二苯甲酮；最后经氢气还原得到2-氨基-4＇-氟-二苯甲酮。

优选地，氧化反应的具体步骤为：取邻硝基甲苯、四甲基哌啶氮氧化物、溴化钠、氧化反应的反应溶剂，升温，加入三氯异氰尿酸，保温，用甲醇淬灭反应，纯化得到邻硝基苯甲酸。

优选地，纯化的具体步骤为：过滤取滤液，萃取取有机层，洗涤，干燥，减压浓缩，重结晶得到邻硝基苯甲酸。

优选地，用二氯甲烷萃取取有机层。

优选地，重结晶溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。

优选地，邻硝基苯甲酸与碳酸三氯甲基酯在催化剂作用下进行酰氯化反应得到邻硝基苯甲酰氯。

优选地，催化剂为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二甲胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、咪唑中的至少一种。

优选地，催化剂为三乙胺。

优选地，邻硝基苯甲酸、碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1.5-2.5：1。

优选地，邻硝基苯甲酸、催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1。