[发明专利]一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体

说明书

本发明公开了一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体，该方法先将化合物(2)和化合物(3)经取代反应制得化合物(4)；化合物(4)经还原反应制得化合物(5)；化合物(5)经氯化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经羟基脱保护反应得到替格瑞洛(1)，其反应式如下所示：本发明提供了一种的合成替格瑞洛的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体。

背景技术

替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为式1所示：

替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。

现有专利文献：WO 2008018822A1和WO 2008018823A1公开了替格瑞洛的合成，但是现有技术中，用于合成替格瑞洛的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种化合物替格瑞洛的合成方法。该合成方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。

本发明还提供一种上述合成方法中所合成的替格瑞洛中间体化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)，该替格瑞洛化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)为替格瑞洛合成提供了新的原料。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述1、一种化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)经取代反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经还原反应制得化合物(5)；化合物(5)经氯化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经羟基脱保护反应得到替格瑞洛(1)，其反应式如下所示：

其中，所述化合物(4)与碱试剂发生还原反应制得化合物(5)。

作为优选，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化锂铝和DIBAL中的一种或几种。最优选碱试剂为DIBAL。

其中，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、叔丁醇、THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF和TBME中的一种或几种。优选溶剂为2-甲基四氢呋喃(含1％体积当量的水)。

其中，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的温度为-80℃～20℃。最优选温度为-30℃

其中，所述氯化反应的氯化试剂选自SOCl₂、PCl₃、PCl₅和NCS中的一种或几种。最优选试剂为NCS。

其中，所述氯化反应的反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种。其中优选溶剂为无水二氯甲烷。

其中，所述氯化反应的反应温度为0℃～100℃。优选温度为5℃～10℃。