[发明专利]一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式Ⅰ所示化学结构：本发明的研究结果显示：本发明所述的式Ⅰ化合物可显著提高PPARα、β和γ的转录活性，具有PPARα、β、γ多重激动活性，可望作为活性成分用于制备预防和/或治疗代谢综合症的药物或保健食品，尤其可望用于制备预防和/或治疗葡萄糖代谢异常和/或脂质代谢异常疾病的药物或保健食品，具有广泛应用前景和显著药用价值。

技术领域

本发明是涉及一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，属于化学医药技术领域。

背景技术

世界卫生组织公布，目前世界范围内大约有20％-25％成年人患有代谢综合征，70％-80％的糖尿病患者患有代谢综合征，高达86％的II型糖尿病病人被诊断为代谢紊乱。研究表明：人的体重增加和不运动的生活方式会引起脂肪细胞的胰岛素抵抗，导致越来越多的人患上代谢综合征(DiabetesMetabolic Syndrome Clinical ResearchReviews[J],2015,9(2):124-126)。代谢综合征与体内葡萄糖代谢紊乱有关(Journal ofDiabetesMetabolic Disorders[J],2014,13(1):1-7)，是导致肥胖、向心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压的危险因素(Clinical Laboratory[J],2013,59(3-4):369-374)，同时还与牙周炎等其它疾病相关(Journal of Clinical Periodontology[J],2013,40(6):599-606)。可见，代谢综合症已成为威胁人类健康的一类严重疾病。

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptors,PPARs)是配体激活的转录因子核受超家族成员，存在3种亚型，即：PPARα、β、γ，不同的PPARs亚型由于各自的组织分布、激活配体及共辅助因子召集的特异性，其功能也有差异，他们的作用彼此相关，又不完全相同。研究表明：①PPAR-α主要表达于肝脏、肌肉、巨噬细胞等组织中(Circulation Research[J],2000.87(6):516-521)；PPAR-α通过配体结合，影响肝脂质代谢(Journal of Molecular Graphics and Modelling[J],2014,51:27-36)；PPAR-α合成型激动剂中最为经典的药物即为贝特类药物，临床上广泛被用来治疗高甘油三酯症。②PPAR-β/δ的分布在体内很广泛，在肝脏、肾脏、骨骼肌、腹部脂肪及血管平滑肌细胞中均有表达(Biochimica Et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease[J],2005,1740(2):313-317)；所以无法与确切的临床疾病联系起来，因此目前临床上尚无PPAR-β/δ激动型配体药物；但是，研究发现激活PPAR-β/δ可改善脂代谢紊乱、调节胆固醇的流出、骨代谢和胰岛素敏感性等(The mechanism of protein synthesis[J],2002,53:409-435)。③PPAR-γ高表达于脂肪细胞、脾、肾上腺和结肠中，低表达于肝脏、骨骼肌、肾脏、血管和脑中(Endocrinology[J],1996,137:354-366)，是目前被研究最为成熟的药物靶点，其在多种细胞的增殖和分化过程及其胰岛素敏感性中起着重要的调节作用。

在代谢综合症的治疗方面，目前临床使用的降糖药或降脂药作用单一，不能同时调节糖脂代谢。研究表明：双重或者三重PPARs激动剂可同时作用在脂质代谢和胰岛素两方面，能更有效地改善代谢综合征，提供更广谱的治疗代谢性综合征的作用(CardiovascularDiabetology[J],2005,4(1):14)。因此，筛选具有双重或者三重PPARs激动活性的化合物对预防和/或治疗代谢异常类疾病具有重要价值。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有PPAR多重激动活性的化合物及其制备方法和应用，为预防和/或治疗代谢异常类疾病筛选一种新的药物。