[发明专利]一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法

说明书

本发明公开了一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙烯酸酯和MBH碳酸酯为原料，以手性SITCP为催化剂，反应后得到手性五元碳环核苷类化合物，反应非对映选择性和对映选择性好，收率高达93％。

技术领域

本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种不对称 [3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性五元碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如 Abacavir,Entecavir and Carbovir可以分别用于治疗HIV和HBV。其他的手性五元碳环环核苷如：Noraristeromycin、Aristeromycin、Neplanocin A和HNPA具有不同的药物活性。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物并对其进行一些生理药理活性的测试、研究具有较大的应用前景和意义。

传统的构建手性五元碳环核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的五元碳环核苷，引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应和钯催化的烯丙基的偶联反应等四种方法。第二种途径是在上述所说的手性五元环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性五元碳环核苷。且手性底物相对难以制备、成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，具有显著的意义。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH 碳酸酯2为原料，在手性单膦催化剂的作用下合成手性五元碳环核苷类化合物。该方法为合成手性五元碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和MBH碳酸酯2 为原料，加入溶剂，在手性单膦催化剂存在下，反应得到手性五元碳环核苷类化合物3或其对映异构体。

反应方程式如下：

其中,R¹代表下列基团中的一种：Cl、H、Ph、哌啶、二乙胺基、甲氧基、丙硫基；R²代表下列基团中的一种：Cl、H；R³代表下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基；R⁴代表下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基、苄基；R⁵代表下列基团中的一种：苯基、2-ClC₆H₄、 3-FC₆H₄、3-ClC₆H₄、3-BrC₆H₄、4-NO₂C₆H₄、4-CNC₆H₄、4-CH₃C₆H₄、 4-CH₃OC₆H₄、

进一步地，在上述技术方案中，所述的手性单膦催化剂取自SITCP，每种配体都包括R型和S型两种。R型SITCP结构为：或S型 SITCP结构为：

进一步地，在SITCP配体中，Ar优选自苯基、4-甲氧基苯基或3,5- 二叔丁基-4-甲氧基苯基。以S型SITCP配体为代表，具体结构如下：