[发明专利]一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法

说明书

本发明公开了一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以α‑嘌呤取代的丙烯酸酯和溴代乙酸叔丁酯为原料，在奎宁衍生的手性胺催化反应后得到手性环丙烷碳环嘌呤核苷，反应对映选择性好，收率中等至优秀。

技术领域

本发明涉及手性碳环嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性环丙烷碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，比如Besifovir,MBX1616和A5021都表现出来很高的药物活性(参考：Boutureira,O.；Matheu,M.I.；Díaz,Y.；Castillón,S.Chem.Soc.Rev.2013,42,5056)。例如，目前已知的LB80317、LB80380和A-5021，都是通过一个环丙烷与一个。基相连，并展现出良好的抗病毒活性，已经分别用于二期临床试验治疗乙肝病毒和单纯疱疹病毒，同时不同构型的化合物也会产生药用效果(参考：Vince,R.；Hua,M.J.Med.Chem.1990,33,17和Oh,C.H.；Hong,J.H.,NucleosidesNucleotides.2007,26,403)。此构筑具有手性的环丙烷嘌呤核苷类似物具有很广泛的研究前景和意义。

传统构筑手性环丙烷的途径有两种。第一种途径是通过精心设计合成手性三元碳环，在三元碳环上引入氨基，从氨基出发构筑嘌呤碱基或者嘧啶碱基，从而形成手性的三元碳环核苷。第二种途径是通过多步设计，在嘌呤碱基进行多步合成，然后在手性铑催化剂的作用下形成分子内的环丙烷化反应。但是这两种方法构筑环丙烷核苷衍生物的方法过于繁琐，合成成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的原料来制备手性环丙烷碳环核苷的方法，具有很高的价值。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2为原料，在奎宁衍生的手性胺类催化剂的作用下合成手性环丙烷碳环核苷类化合物。该方法为合成手性环丙烷碳环核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种不对称环化反应合成手性环丙烷碳环嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以α-嘌呤取代的丙烯酸酯1和溴代乙酸酯2为原料，加入溶剂和碱，在奎宁衍生的手性胺催化剂存在下，反应得到手性三元碳环嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：

其中，R¹代表下列基团中的一种：Cl、二甲氨基、二乙胺基、甲氧基、乙氧基、H、Ph、丙硫基、哌啶、吗啉、吡咯；R²代表下列基团中的一种：Cl、H；R³代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；R⁴代表下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基；

进一步地，在上述技术方案中，所述奎宁衍生的手性胺催化剂母体结构取自手性奎宁，每种催化剂都包括R型和S型两种，催化剂具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述α-嘌呤取代的丙烯酸酯1、溴代乙酸叔丁酯2、手性胺类催化剂的摩尔比为1:1-2:0.05-0.20。

进一步地，在上述技术方案中，反应碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸银。碱与α-嘌呤取代的丙烯酸酯1的摩尔比为1:1-2。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二恶烷、二氯甲烷、乙醚或氯仿一种或几种。优选乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或二氯甲烷与乙腈的混合溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-10℃至30℃。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程无需在惰性气体保护下操作。