[发明专利]一种抗肿瘤药物艾德力布的一水合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种艾德力布的一水合物及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱在度2θ为2.0～40.0之间有两个宽峰。本发明还提供了该艾德力布一水合物的制备方法。本发明的艾德力布一水合物，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度，与现有晶型艾德力布相比，其溶解度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，使药物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该一水合物在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明的艾德力布一水合物的制备方法操作简单，易于实现。

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及一种艾德力布的一水合物及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药用组合物。

背景技术

艾德力布，英文名Idelalisib，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮，其结构如式(I)所示：

艾德力布是首个上市的口服的、选择性的磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ，P110-δ)抑制剂，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)这三种类型的B细胞血癌。与同类产品相比，突出的优点是对至少接受过两次全身治疗的复发性肿瘤患者有确切疗效。艾德力布最早由美国GileadScience公司研制开发，2014年7月23经美国FDA批准上市，2014年9月18日经EMA批准上市，其商品名为Zydelig。

在美国，慢性淋巴细胞白血病(CLL)在成人白血病患者中人数排第二，包括Idelalisib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。据Gliead公司2016年年报数据，2014年艾德力布销售额$0.23亿，2015年销售额达到$1.32亿，2016年销售额达到$1.68亿，同比增长27％。可见，艾德力布自2014年获批上市以来，销售量一直呈现明显上升态势，EvaluatePharma分析师预计，到2020年，原研药Zydelig的年销售额将突破12亿美元，成为重磅级药物。

美国专利US8865730报道了艾德力布的多种晶型和溶剂合物，包括晶型I、晶型II、晶型III(水和异丙醇的溶剂合物)、晶型IV(N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物)、晶型V(二甲基亚砜的溶剂合物)和晶型VII(水和乙醇的溶剂合物)等。艾德力布片剂上市的晶型为晶型I和晶型II的混和晶型，该药物的剂量为100毫克和150毫克，作为抗肿瘤药物来说，该药物的剂量是比较大的，该专利中其他四种晶型为溶剂合物，不适合药用。

专利CN104736538公开了艾德力布晶型I、WO2015014315国际专利申请中，公开了晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型X及其制备方法，其中：晶型I是0.4分子乙醇溶剂化物，晶型V是1分子四氢呋喃溶剂化物，晶型VII是0.5分子甲基叔丁基醚溶剂化物，晶型X是0.8分子二恶烷溶剂化物，晶型VI是4分子水合物，晶型IX是0.7分子水合物，晶型II、晶型III、晶型IV和晶型VIII是无水物。并且研究表明：艾德力布的晶型I、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX和晶型X均易转晶为晶型II；晶型I以及该发明所述的其他晶型(包括晶型VI和晶型IX)在竞争反应时均转变成晶型III；而晶型II和晶型III均为无水物，溶解度较差，不利于人体吸收。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解度、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，有必要开发药物的新的固体形态。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾德力布的一水合物及其制备方法，该一水合物为艾德力布的新的固体形式，增加了艾德力布的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：