[发明专利]抗菌组合物及其用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β‑内酰胺类抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构。同时还涉及所述药物产品在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，优选地，所述细菌具有由β‑内酰胺酶引起的耐药性。

技术领域

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一种药物产品，特别涉及一种包含二氮杂双环辛酮化合物与β-内酰胺类抗生素的抗菌药物组合物，及其在制备预防和/或治疗细菌引起的感染性疾病药物中的用途。

背景技术

抗生素的快速发展在现代医疗史上具有重大意义。第一个成功应用到临床上的β-内酰胺类药物是青霉素G，其为后续β-内酰胺类抗生素的临床应用指明了方向。β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等。该几种药物仍然属于可用于对抗细菌感染的最广泛、安全、有效的药物，然而随着抗生素的不断使用和研发的逐渐深入，该β-内酰胺类抗生素易被致病菌产生的β-内酰胺酶水解而产生日益严重的耐药性。解决耐药性的途径之一是采用β-内酰胺酶抑制剂，降低或抑制β-内酰胺酶的活性，恢复抗生素原有的抗菌活性和抗菌谱，提高其临床疗效。

依据分子结构中氨基酸序列差异，β-内酰胺酶主要分为两大类：一类是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，第二类是以金属离子(尤其是Zn²⁺离子)为活性位点的金属酶类。临床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)。

克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦为青霉素结构类似物，为不可逆的“自杀性酶抑制剂”，维持作用时间均较短。克拉维酸的主要酶谱为部分A类β-内酰胺酶(例如CTX-M，TEM-1，SHV-1)，而对于新产生的A类β-内酰胺酶(例如KPC)、B类金属酶(例如IMP，NDM-1，VIM)、C类酶(例如AmpC)或D类酶(例如OXA)等引发的耐药，联用效果均不佳。舒巴坦和他唑巴坦主要改善了部分C类(例如AmpC)、D类(例如OXA)等酶的抑制作用，但是对于新产生的A类β-内酰胺酶(例如KPC)和B类金属酶(例如IMP，NDM-1，VIM)依然没有很好的抑制活性。阿维巴坦(Avibactam，AVI)和MK-7655均为二氮杂双环辛酮化合物，结构如下所示。与克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦相比，阿维巴坦具有长效的酶抑制作用，且解决了部分由A类β-内酰胺酶(例如KPC)介导的耐药问题，但仍不能有效解决B类金属酶引起的耐药性，其临床应用受到限制。MK-7655的抗菌谱更广，但同样对产B类金属酶的菌株没有表现出良好的药效。此外，阿维巴坦和MK-7655的半衰期(T_1/2)较短，不能与抗生素的半衰期有效吻合，限制其在临床上应用。

专利WO2017045510中公开了由山东轩竹医药科技有限公司自主研发的新型二氮杂双环辛酮化合物具有较好的β-内酰胺酶抑制活性，且具有一定的抗菌作用，该类药物可有效解决一种或多种β-内酰胺酶所导致的细菌耐药性问题，尤其是B类金属酶所介导的耐药性问题，有效弥补了同类药物的不足，具有非常迫切及现实的临床需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一，是解决由β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题，尤其是B类金属β-内酰胺酶引起的细菌耐药性问题。本申请提供了一种包含二氮杂双环辛酮化合物和β-内酰胺类抗生素的药物产品，其可用于预防和/或治疗细菌感染性疾病。

在一个方面，本申请提供了一种药物产品，其包含化合物(a)、或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化合物、或其立体异构体，以及至少一种β-内酰胺抗生素或其衍生物，其中，所述化合物(a)具有式(I)所示的结构，

其中，