[发明专利]一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法，特别是高纯度的高分子量Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物的制备方法，其制备步骤简单，但反应后产物分离容易，分离成本低，产品纯度和收率高，利于后续基于该羧酸衍生物制备的其他衍生物及其药物结合物的制备，利于工业放大和商业应用。制备得到的Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物(特别是高分子量的Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物)产品纯度高，商业应用价值高，特别是在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及聚合物技术领域，具体涉及一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法，特别是一种高纯度的高分子量Y型分支聚乙二醇羧酸衍生物的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)被认为是已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平非常低的聚合物，而且，其具有良好的水溶性和生物相容性，无毒，无免疫性，无致畸性且无抗原性的优势，被广泛应用于药物修饰、制剂制备与医疗器械材料等领域。从1991年开始，第一种用PEG修饰的药物PEG-ADA被FDA批准上市后，各大制药公司对PEG在药物领域的研发投入了极大的精力和金钱。近几年来，上市的产品有PEG-生长抑素、PEG-干扰素、PEG-粒细胞集落因子等。目前，尚有几十种PEG修饰药物处于研究或临床试验阶段。

在药物修饰领域，Y型聚乙二醇是一类被广泛使用的聚乙二醇，其可明显降低修饰后药物的活性损失，特别是在改善蛋白质及多肽药物的临床应用方面。能更有效地阻止抗体接近蛋白质药物，从而大大增加蛋白质药物在体内的循环半衰期，同时大大降低其在体内的免疫源性。其中，Y型PEG的端基为羧基时，可与修饰药物或其他化合物上的氨基、羟基、硫羟基等反应形成共价键实现修饰连接，是一种常用的Y型PEG衍生物。其制备方法如专利CN1243779C中所述，可通过与反应得到，反应结束后经离子交换色谱纯化。在阴离子交换柱上，化合物中所含-COOH基团数越多，在柱上的吸附力越强。因此，当PEG结构中-COOH个数相同时，分子量越低，在柱上的吸附力越强。并且，这种分子量带来的吸附力的差距，会随着分子量的递增而减弱。但是，由于mPEG-gly中-NH-的存在会抵消部分-COOH的酸性，从而降低了该杂质在离子交换柱上的吸附力，以上三个化合物在柱上的吸附力强弱排序为mPEG-cm、mPEG-gly、Y-cm。上述制备反应产物中包括目标产物Y-cm和未反应的反应物mPEG-gly和mPEG-cm，在高分子量的范围内，mPEG-gly会对分离产生很大的干扰，使目标产物的纯度和收率降低。如CN1243779C的制备实施例中Y型PEG产物的产率较低，仅为50％，产品分离困难，成本较高，不利于工业放大。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供了一种Y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法。

所述方法包括如下反应：

其中，P_a和P_b为相同或不同的亲水性聚合物残基，

X₁和X₃为连接基团，独立地选自：-(CH₂)_i-、-(CH₂)_iO-、-(CH₂)_iS-和-(CH₂)_iCO-中的一种或多种的组合，i为0-10的整数，

X₂为连接基团，选自：-(CH₂)_r-、-(CH₂)_rO-、-(CH₂)_rS-和中的一种或多种的组合，r为0-10的整数，

F为端基，选自：C_1-6的取代或未取代的烷基、C_1-6的取代或未取代的烷氧基、