[发明专利]药物载体、胶束、药物制剂、及其制备方法和用途

说明书

一种药物载体、胶束、抗肿瘤和/或抗肿瘤细胞转移药物制剂、及其制备方法和用途。所述药物载体和胶束包括：a)亲水部分，所述亲水部分包含亲水性肝素类化合物；和b)疏水部分，所述疏水部分包含疏水性维生素E类化合物，所述的亲水性肝素类化合物与所述的疏水性维生素E类化合物通过特定的方式相连。所述药物载体和胶束不仅其本身具有抗肿瘤转移的作用，而且还可以分别通过进一步包载抗癌药物，实现同时抑制肿瘤和肿瘤转移的优异效果。此外，所述药物载体、胶束稳定性高、制备方法简便，便于工业化生产。

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，更具体地，涉及药物载体、胶束、抗肿瘤和抗肿瘤细胞转移药物制剂、及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤，目前仍然是在世界范围内威胁人类健康并导致高死亡率的重要疾病之一。尽管人们努力通过手术切除肿瘤，以及化疗、放疗等手段，试图治疗或控制相关疾病，但患者的存活率仍然很低。统计资料显示，在对直肠癌、肝癌、盆腔癌、卵巢癌等患者实施切除手术之后的5年内，仍有50％以上的患者，出现一处或多处的癌转移。癌症相关疾病的高死亡率，更大程度上归因于肿瘤转移。临床资料表明，导致约80％的肿瘤患者死亡的原因，是局部复发和癌转移。

肿瘤转移是复杂的多步骤过程，其主要包括肿瘤细胞从原位脱落进入血管或淋巴管，细胞在血管中迁徙运动到达远端器官，细胞跨血管进入远端组织和细胞着床生长，在此过程中受到多种因子的影响和调节。例如，肿瘤细胞中的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可以分解肿瘤间质，利于肿瘤细胞侵袭入血管，增加肿瘤细胞进入血液的效率。再如，循环肿瘤细胞在血管中通过与血小板粘附，可以获得保护性的“血小板外套”，从而逃避免疫监视和血流动力学的物理伤害。此外，肿瘤细胞还可以在血小板的分泌物的刺激下，发生内皮间质转化(EMT)，从而更加高效地跨越血管壁进入远端器官着床。

为了成功地阻断或抑制肿瘤细胞的转移，研究人员对肿瘤转移的不同靶点进行了研究。开发出众多的抑制剂，包括整合素蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、核因子抑制剂、趋化因子抑制剂等。但由于实际应用中出现的毒副作用，临床使用受到很大的限制。

而且，由于临床应用的大多数抗癌药物为疏水性药物，需要载体增溶后才能使用，亟待开发出安全、有效的新制剂和载药递送系统。众多基于纳米颗粒载体的研究都面临着：1.载体本身的毒性的问题，由于可用作高效递送载体的材料，往往显示出代谢、排出性差的问题，由此产生潜在的载体毒性；2.合适的载体构建组分的选择问题，载体的构成和体积等因素将直接影响所载药物的种类和药量，载药量太小，药效太弱，如果所构建的载体要求的载药量太大，则很可能因为抗肿瘤药物本身具有的毒性，带来实际应用中不可接受的副作用；3.稳定性问题，如何保证载体本身和载药后的纳米递送系统的稳定，同样是载体的设计和构建者经常要面对的棘手的问题。如何从众多的备选材料中合理地进行选择，巧妙地构建出稳定、高效、载药量适宜的药物递送系统并非易事。

发明内容

发明人通过多年来广泛深入地研究，成功地构建出一类稳定、高效、载药量适宜、且制备方法简便的药物载体和胶束。更优异地，所构建的载体除了具有搭载其他抗肿瘤药物的空白载体功能之外，该载体本身，还具抗癌细胞转移的作用。

在此，提供一种具有抗癌细胞转移作用的药物载体，具有抗癌细胞转移作用的胶束，抗肿瘤和抗肿瘤细胞转移药物制剂，以及它们的制备方法和用途，所述的药物载体、胶束包含亲水性部分和疏水部分，以及可选择地包含肿瘤靶向组分。所述药物载体以及搭载了药物之后，具有EPR效应，更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留(和正常组织相比)。所谓EPR效应(enhanced permeability and retention effect)是指一些特定大小，特别是粒径在200nm-50nm的大分子物质(如脂质体、纳米颗粒等)更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留(和正常组织相比)的现象。

以低分子肝素(LMWH)类化合物，可以通过抑制血小板上的P-选择素，有效抑制血小板和循环肿瘤细胞的粘附，减少肿瘤细胞着床的数量，抑制转移过程的着床步骤。