[发明专利]一种抗纤维化药物的制备方法

说明书

一种抗纤维化药物的制备方法，其特征在于，吡非尼酮的制备步骤如下：用2‑ 氨基‑5‑甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经过萃取溶剂萃取、重结晶溶剂重结晶得到2‑羟基‑5‑甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下 与碘苯加热进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品，再用重结晶溶 剂乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，最后得吡非尼酮纯品。本发明具有如下特点：初始原料 2‑氨基‑5‑甲基吡啶为市售化工产品，价廉易得；采用逆法重氮化代替常规重氮 化反应，操作简便；2‑羟基‑5‑甲基吡啶及终产物吡非尼酮的纯化方法易于操作，收率高；该加工方法能耗低，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及抗纤维化药物的制备领域，具体地说是一种吡非尼酮的制备方法。

背景技术

纤维化疾病如肾纤维化、肝硬化、心肌纤维化等是一类严重危害人类生命健康的重要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾 病的发病率正逐渐增加。相应地，国内外许多学者针对纤维化的发病环节，从 化学药物、天然药物、生物制剂、基因治疗等不同领域进行了大量抗纤维化药 物的研究。目前为止，已发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物， 其中，吡啡尼酮是此中的代表性化合物，国外已进行多种研究，目前已在日本上市。

吡啡尼酮(pirfenidone，PFD)，化学名为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮， 由美国Marnac公司研发。本品是一种口服有效的小分子药物，具有广谱抗纤维 化作用。大量体外和动物实验显示它能抑制胶原的合成，下调多种细胞因子的 生成并阻断细胞因子驱动的成纤维细胞的增值与刺激，从而防止甚至逆转纤维 化的发生和瘢痕的形成，是一种新型的光谱抗纤维药物。

美国专利3974281公开了一种吡啡尼酮及其结构类似物的合成方法，是以2-羟基-5-甲基吡啶为原料，与单取代碘苯进行反应而合成吡啡尼酮及其结构类 似物，但存在反应起始原料在中国市场上难以获得、价格昂贵，反应过程时间 长、收率及纯度低、反应条件苛刻等缺点。

美国专利US5420284A公开了2-羟基-5-甲基吡啶的一种合成方法，是以1- 腈基-1-丁烯与1，1-双二甲基胺基-甲醚为原料，反应生成1-二甲基胺基-2-甲基 -4-腈基-1，3-丁二烯的中间体，再在强酸条件下进行环化，得2-羟基-5-甲基吡 啶。但该方法存在操作繁琐、反应条件苛刻、产率低等缺点。

美国专利5420284公开了一种2-羟基-5-甲基吡啶的合成方法，以吗啉和丙 醛为起始原料，经5步反应得到2-羟基-5-甲基吡啶。该法反应路线长、操作麻 烦、得率也较低。

中国专利1386737A公开了2-羟基-5-甲基吡啶的一种合成方法，是以2-氨 基-5-甲基吡啶为起始原料，溶解在加入强酸的极性溶剂中，然后将亚硝酸钠的 水溶液滴加到上述溶液中，进行重氮化、水解而得。该法操作麻烦、得率也较 低。

发明内容

本发明的技术任务是提供一种吡非尼酮的制备方法。

一种抗纤维化药物的制备方法，其特征在于，吡非尼酮的制备步骤如下：用2- 氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经过萃取溶剂萃取、 重结晶溶剂重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下 与碘苯加热进行亲核取代反应，生成目标化合物吡非尼酮粗品，再用重结晶溶 剂乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，最后得吡非尼酮纯品。

所述逆法重氮化水解法操作步骤为：将2-氨基-5-甲基吡啶、重氮化试剂亚硝酸钠和0～10℃的冷水调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至-5～5℃，然后缓 慢倾入不断搅拌的酸溶液中，使之反应完全。

所述重氮化试剂亚硝酸钠与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是0.8～1.3∶1；

所述0～10℃的冷水与2-氨基-5-甲基吡啶的重量比是1.5～2.0∶1；