[发明专利]一种用于制备甲钴胺的方法

说明书

本发明公开了一种用于制备甲钴胺的方法，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴溶于纯化水中，滴加硼氢化钠溶液进行还原反应，再滴加三甲基碘化亚砜进行甲基化反应生成甲钴胺，然后通过结晶的方法进行精制，得到高纯度的甲钴胺。本发明所提供的制备方法简单易行，操作简便，反应彻底，条件温和，收率高，产品纯度高，特别适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种用于制备甲钴胺的方法。

背景技术

甲钴胺的英文名称为Mecobalamin，CAS NO：13422-55-4，化学名称为：Coα-[α-(5,6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲钴酰胺，分子式为C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P，分子量为1344.40，结构式如下：

甲钴胺又称甲基化维生素B₁₂，为抗周围神经病药，能够直接参与体内代谢，因此它与腺苷钴胺都被成为辅酶型维生素B₁₂，甲钴胺通过甲基化作用维持体内细胞形态及功能的稳定，临床上多应用本品治疗由糖尿病引起的神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病，尤其对糖尿病的并发症如麻木、疼痛及麻痹有很明显的效果。甲钴胺还可以促进核酸和蛋白质的合成，并促进轴索内轴流和轴索再生及髓鞘形成，因此对神经轴突传递延迟和神经传递物质的减少有很好的恢复作用。

现有制备甲钴胺的工艺主要有：1.以羟钴胺为原料。用甲基碘化汞或甲基六氟硅酸对羟钴胺进行甲基化制备甲钴胺，或用锌粉和草酸甲酯对羟钴胺进行还原甲基化制备甲钴胺；2.以氰钴胺为原料。用硼氢化钠对氰钴胺进行还原，然后用甲基化试剂对还原态的氰钴胺进行甲基化，常用甲基化试剂有碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、草酸甲酯等；以上获得的甲钴胺，都需要进行过柱纯化，再通过重结晶等方式才能获得合格的甲钴胺(满足ChP.2015版药典)。

但是，现有的甲钴胺制备工艺存在以下缺陷：

(1)需要使用甲基化试剂，有的甲基化试剂具有较强毒性，有的甲基化能力较弱，容易生成其他钴胺素，有的对环境有一定危害；

(2)纯化精制过程需要过柱等操作，在避光条件下操作不便，且收率低下，不宜生产化。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于制备甲钴胺的方法，

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种用于制备甲钴胺的方法，包括

还原反应步骤：将氰钴胺、丁酮和六水氯化钴加入到纯化水中，搅拌溶解，得到第一反应液；然后将硼氢化钠水溶液滴加进所述第一反应液中，滴加完毕后，搅拌，得到第二反应液；

甲基化反应步骤：往所述第二反应液中滴加三甲基碘化亚砜水溶液，滴加完毕，继续搅拌，得到第三反应液；

结晶步骤：往所述第三反应液中加入丙酮和乙酸的混合液，搅拌后，进行第一次过滤，取第一滤液；在搅拌的条件下，首先往第一滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第二次过滤，取滤饼，得到粗品。

进一步地，还包括重结晶步骤：将所述粗品加入丙酮水溶液中，溶解后，搅拌，调节pH，然后进行第三次过滤，取第三滤液；在搅拌的条件下，首先往第三滤液中倒入丙酮，然后滴入丙酮，滴加完毕后，继续搅拌，进行第四次过滤，取滤饼，干燥后得到成品。

进一步地，在所述还原反应步骤中，在避光条件下，将氰钴胺、丁酮、六水氯化钴和纯化水加入烧瓶中，通入氮气保护，控制温度在30-40℃，搅拌溶解，得到第一反应液。

进一步地，在所述还原反应步骤中，氰钴胺与丁酮的重量比为1:0.4-1，氰钴胺与六水氯化钴的重量比为1:0.03-0.06，氰钴胺与纯化水的重量比为1:10-15。