[发明专利]一种托匹司他的制备方法

说明书

本发明提供了一种托匹司他的制备方法，包括以2‑氰基异烟酸甲酯为原料，于‑10℃~‑20℃下经肼解得到中间体；中间体与4‑氰基吡啶在乙醇钠、pH=4~6下反应即可得到托匹司他。本发明以2‑氰基异烟酸甲酯为起始原料，经低温下与水合肼缩合反应制备得到中间体，中间体与4‑氰基吡啶在乙醇钠、酸性条件下缩合、合环，制备得到托匹司他，原料易得，反应条件温和易控，反应过程中不使用毒性较强的试剂，且释放的毒性物质少，副反应产物较少，反应安全性高，污染小，所得产品纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种医药原料的制备方法，具体地说是涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术

如今，痛风和高尿酸血症在我国的发病率逐年升高，已经由罕见病变为常见病，越来越多的患者深受病痛的折磨。目前临床主要用药为别嘌呤醇，但要达到理想的药用治疗效果，需要很大的用药剂量，而由此带来的药物蓄积也会引发很多不良反应甚至致命。

托匹司他由日本富士药品株式会社研发并于2013年在日本获批上市，托匹司他对痛风有显著治疗作用，并且它的耐受性好、不良反应小，因此开发一条合成操作简单、总收率高、产品纯度好的工艺路线合成该原料药具有非常重要的意义。

在现有的合成工艺路线中，以2-氰基异烟酸甲酯制备2-氰基异烟酰肼，再以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他是一条理想的工艺路线。路线中相关工艺比较可行，且条件温和，反应操作简单，易于控制。然而，在2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的反应制备2-氰基异烟酰肼的过程中，可能会发生下述副反应：

同时，在以2-氰基异烟酰肼为中间体制备托匹司他的过程中，也可能会发生副反应，产生如下副产物：

这些副反应的发生均会使得中间体及托匹司他产品的收率较低，且产品中含有副产物，纯度较差。此外，在反应过程中通常采用甲醇等物质，存在较大的安全隐患。

通过上述步骤所得到的托匹司他为粗品，需要对其进行精制，提高托匹司他的纯度。现有精制工艺通常是托匹司他粗品先与对甲苯磺酸成盐，形成托匹司他对甲苯磺酸盐，再经脱盐得到托匹司他成品。采用现有精制工艺所得到的托匹司他成品中可能会残留对甲苯磺酸，而且所得成品的质量和收率均有待提高。

发明内容

本发明的目的就是提供一种托匹司他的制备方法，以解决现有托匹司他合成过程安全性差，收率较低、副产物多的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-氰基异烟酸甲酯为原料，于-10℃～-20℃下经肼解得到中间体，反应式如下：

(2)中间体与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应即可得到托匹司他，反应式如下：

步骤(1)中，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼发生肼解反应，经后处理即可得到中间体。

2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶2～4。优选地，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1∶3。

所述后处理过程包括：反应停止后，离心分离，收集滤饼，用乙醇洗涤后甩干；然后向滤饼中加入二氯甲烷，在搅拌条件下加入体积浓度为5％～15％的盐酸水溶液，分液待用；调节水相的pH值至6～7，用乙酸乙酯萃取，干燥后减压浓缩，将所得固体真空干燥后即可得到中间体。

步骤(2)中，中间体与4-氰基吡啶的反应溶液pH＝4～6。

步骤(2)中，采用乙酸水溶液作为酸性试剂调节反应溶液的pH值。