[发明专利]一种制备羟基-2(1H)-喹啉酮的方法

说明书

本发明公开了一种制备羟基‑2(1H)‑喹啉酮的方法，属于有机化学领域。以氨基苯硼酸化合物和反式‑β‑芳基丙烯酰氯，在三乙胺或吡啶存在下反应生成反式酰胺中间体，然后在有机溶剂中，在无水三氯化铝和B(C6F5)3存在下，升温反应。反应结束降温，加入双氧水氧化后得到羟基‑2(1H)‑喹啉酮。该方法具有原料易得，通过不同的起始原料可以得到不同位置的羟基喹啉酮产物，丰富了现有的合成路线。

技术领域：

本发明涉及一种羟基-2(1H)-喹啉酮的制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术：

羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物具有很好的生物活性，在不同的药物分子中表现出多种多样的药物活性，更被认为是潜在的抗肿瘤结构，因此在医药上得到大量的应用。6-羟基-2(1H)-喹啉酮是合成西洛他唑的重要中间体，用于治疗稳定性间歇性跛行。同时也是合成抗血栓药、抗凝血激酶、消炎药、溃疡药、哮喘药、强心药、治疗脑循环药及除草剂的重要中间体；7-羟基-2(1H)-喹啉酮是合成非典型抗精神病阿立哌唑的重要中间体，该药较已上市的典型及非典型抗精神病药的作用机制完全不同，优势明显，前景良好。

在研究各种喹诺酮类新药和得到具有良好药效的化合物时，羟基-2(1H)-喹啉酮往往是合成过程中最为关键的前体。目前关于羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法有很多种，主要包括以下四种：

(1)将苯环被羟基取代的2-硝基肉桂酸的硝基还原为氨基，然后进行成环反应，由于该方法受到生产成本、生产设备和生产规模的限制，不适于工业化大生产。

(2)以苯环被羟基或烷氧基取代喹啉类化合物为原料经氧化、乙酰化、水解、脱烷氧基合成目标物，该合成路线虽然操作简便，但总收率只有17％左右，限制了其应用，并且反应原料价格高，原料来源受限制。

(3)以甲氧基苯胺和丙烯酰氯为原料，经溴化、酰化和分子内Heck反应合成羟基-2(1H)-喹啉酮，该方法需要价格昂贵的金属Pd类催化剂来有效地催化Heck反应，限制了其经济性。

(4)由氨基苯甲醚或氨基苯酚和3-氯丙酰氯或肉桂酰氯发生分子内Friedel-Crafts反应合成羟基-2(1H)-喹啉酮，原料来源广，合成路线比较简单，产物收率高。但使用大过量无水三氯化铝催化体系，后处理困难，反应过程中产生大量的废水、废渣和废气，环境污染比较严重。

综上所述，研究羟基-2(1H)-喹啉酮的制备方法，探索其合适的合成路线，完成工业化生产工艺的途径探索，还是有很大的必要。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种制备羟基-2(1H)-喹啉酮(1)的方法，该方法有利于规模化工业生产，达到节能减排和环境友好的目的。

一种制备羟基-2(1H)-喹啉酮的方法，经过两步反应后得到，采用的技术方案为：

第一步，采用氨基苯硼酸化合物(2)和反式-β-芳基丙烯酰氯(3)，在三乙胺或吡啶存在下反应生成反式酰胺中间体(4)；其中，芳基为富电子苯基。

第二步，反式酰胺中间体(4)加入有机溶剂中，在无水三氯化铝和B(C6F5)3存在下，升温反应，淬灭后分层，将有机层加入双氧水反应得到羟基-2(1H)-喹啉酮(1)。

反应路线如下：

所述第一步反式-β-芳基丙烯酰氯中，芳基或Ar选自4-甲氧基苯基、4,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-甲基苯基、4,5-二甲基苯基或3,4,5-三甲基苯基。

所述第一步氨基苯硼酸化合物中，氨基选自邻、间或对位氨基；硼酸化合物选自硼酸、硼酸频哪醇酯或硼酸新戊二醇酯。