[发明专利]C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有式Ⅰ所示结构的C‑三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子。本发明的化合物对SGLT‑2具有非常好的选择性抑制作用，对于动物的尿糖排放有明显的促进作用，能够有效降低血糖，同时不会引起体重增加和低血糖等风险。本发明的化合物在有效抑制SGLT‑2活性的同时，对SGLT‑1的活性几乎没有影响，可以预见本发明化合物开发成药后毒性较低，具有突出的用药优势。。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法应用。

背景技术

由于胰岛素的绝对或相对不足造成的糖尿病使血糖升高，引发严重的并发症，最终能导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为Ⅰ型与Ⅱ型。Ⅱ型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发的高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90％以上。目前常见治疗Ⅱ型糖尿病药物包括胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)、胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)和近年上市使用的DPP-IV抑制剂等。然而，这些抗糖尿病的药物均具有各自的局限性。例如双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒，磺酰脲类会导致低血糖，DPP-IV抑制剂易使体重增加，耐受性不佳等。鉴于上述情况，人们迫切需要开发一种更为安全有效的新型降糖药物。

研究发现，健康人体超过99％的血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，该过程借助依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-1和SGLT-2)来完成。SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏，完成10％尿糖重吸收；SGLT-2主要分布在肾脏，完成90％尿糖重吸收。选择性的SGLT-2抑制剂阻止肾小球的血糖重吸收，可使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，缓解高血糖下对器官的损害。研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时不会增加体重，因不会影响正常的血糖吸收过程所以不会引发低血糖，也不会造成对动物肾脏不良影响和引发血浆电解质浓度不平衡。因此，选择性SGLT-2抑制剂成为了潜在的理想的抗糖尿病的药物。

发明内容

基于此，本发明提供了一种C-三芳基葡萄糖苷类化合物，该类化合物是一系列新的化合物，能选择性抑制SGLT-2。

具体技术方案如下：

一种具有式Ⅰ所示结构的C-三芳基葡萄糖苷类化合物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐、共结晶复合物、水合物、溶剂合物或者其前药分子：

其中：

n选自：1或2；

m选自：1、2、3、4或5；

R₁选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基；

R₂选自：H、卤素、C1-C5烷基、卤素取代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C3-C6环烷基、氰基、羟基、巯基、-SOR₃、-S(O)₂R₃、-COR₃、COOR₃、NR₃R₄、CONR₃R₄；其中，R₃、R₄独立任选自：氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基；

A环或B环独立任选自：

在其中一些实施例中，R₁选自：卤素、C1-C5烷基。

在其中一些实施例中，R₁选自：氯、甲基。